基礎インスリンの内皮効果：デテミル対グラルギン

真性糖尿病は、心血管イベントの発生率が著しく高いことに関連しています。 これは、制御されていない高血糖と関連する危険因子による広範な血管損傷に起因する可能性があります。 内皮機能障害は、アテローム性動脈硬化症の自然史における最初のステップとして広く認識されています。 したがって、その病因の理解と、その発生を防止または制限するための新しい戦略への努力が必要です。 高グルコース濃度は、内皮細胞機能に悪影響を与える最も有害な要因の 1 つです。 高血糖は、古典的な損傷経路 (酸化ストレス、PKC および MAP キナーゼの活性化、AGE の蓄積など) を通じて、血管内皮層の恒常性を妨げます。 高血糖は、内皮細胞の損傷を助長するだけでなく、内皮前駆細胞 (EPC) を負に調節することによって内皮の再生を妨げます [1]。 EPC は骨髄由来の細胞であり、成熟した内皮細胞に分化し、損傷した内皮層を再増殖することができるため、内皮の恒常性の維持に貢献します [2]。 一貫して、EPC レベルは内皮機能の測定値と直接相関しています [3]。 循環 EPC のプールは、心血管リスク要因の存在下で減少し、EPC レベルは血管の健康のバイオマーカーと見なされ、心血管リスクの測定および血管損傷の程度と負の関連があります [4]。 最も重要なことは、EPC 枯渇は、危険因子や左心室機能などの他の関連するハード測定とは無関係に心血管イベントを予測することです [5]。 実際、多くの臨床的および実験的研究は、EPC の変化が心血管疾患および事実上すべての糖尿病合併症の病因に寄与することを示しています [6]。 この観点から、EPC プールを拡大する方法が積極的に追求されています。たとえば、EPC の調節は、スタチン、グリタゾン、ACE 阻害剤などの血管保護薬の多面的効果を実証するために研究されています ([7] で概説されています)。 糖尿病は循環 EPC の深刻な枯渇と関連しており、これは代謝制御 (HbA1c と空腹時血糖の両方)、肥満、および付随する危険因子に関連しています [8、9]。 短期および長期の血糖コントロールは、おそらく糖尿病における EPC プールの最も重要な決定要因の 1 つです。 実際、終末糖化産物 (AGE) は in vitro で EPC に有害な影響を与えることが示されています [10]。 また、EPC の数と機能が、健康な被験者と 2 型糖尿病患者の両方で血管損傷の貴重なマーカーを提供することも実証しました [11、12]。 興味深いことに、軽度の EPC 枯渇は前糖尿病状態にも存在し [13]、これはグルコース代謝と EPC 生物学との間の関連を強化する観察結果です。 インスリンによる高血糖の是正は、おそらく骨髄からの動員を通じて、循環 EPC プールを回復する可能性があります。 実際、我々は、実験的な高血糖（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病）が虚血誘発性 EPC 動員を損なうことを示しており、これは基礎インスリン療法によって修正されます [13]。 抗糖尿病治療の強化による好ましい効果は、ヒトを対象とした短期間の研究で実証されています [14] が、この効果の原因となるメカニズムは完全には理解されていません。 推定されるメカニズムの 1 つは、骨髄微小環境内での一酸化窒素産生の刺激です。 これは、インスリンが実際にNOの産生を刺激するという私たちの最近の観察と一致しています[15]。 骨髄では、これに続いて MMP9 が活性化され、膜に結合した c-kit リガンドが切断され、細胞とマトリックスの相互作用が弱まり、EPC 動員が引き起こされます [16]。 この現象がインスリン自体によって媒介されているのか、血漿グルコースの減少によって媒介されているのか、またインスリン製剤間に違いがあるのか​​どうかは現在不明です。 おそらく、中央の EPC コンパートメント (骨髄) に作用するには、インスリンが十分に高い濃度で骨髄の微小環境に到達する必要があります。この目標は、インスリン デテミルなどの特定のインスリン類似体で優先的に達成できます。

インスリン療法の開始に続く体重増加は、主要な心血管転帰に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。 この概念に関連して、EPC プールは全体的な心血管代謝プロファイルを反映するだけでなく、内臓脂肪症にも負の関連があります [4]。 肥満と糖尿病のマウスモデルでは、EPC の生成と機能が大幅に変化している [17] が、レプチンや他のアディポカインがこの効果を媒介している可能性があることが示唆されている [18]。 したがって、インスリン療法による EPC の正味の調節は、骨髄の動員と肥満の増加による負の影響とのバランスに起因する可能性があります。 したがって、インスリン デテミルなどの重量に中立なインスリンの使用は、EPC プールの増加に追加の利点を提供する可能性があります。

研究デザイン コントロール不良（HbA1c≧8.5%）の現在の経口糖尿病治療レジメンに追加されたインスリン デテミルとインスリン グラルギンを比較するランダム化クロスオーバー試験 心血管疾患を有する2型糖尿病患者。

クロスオーバー デザインにより、以前の処理を制御し、調査中の 2 つの処理をより完全に比較できます。

採用と無作為化は 6 か月間行われます。

1. 基礎測定 (時間ゼロ)
2. インスリン デテミルまたはグラルギンを投与する無作為化 (時間ゼロ)
3. 治療の最初の 3 か月
4. 広告の中間測定 (3 か月)
5. 他のインスリンに 3 か月間変更
6. 最終測定値 (6 か月時) 最初の結果は、募集に必要な時間に応じて、研究の開始から 6 か月から 12 か月の間に入手できます。

研究期間中の急性疾患または感染症、急性心血管イベント、または入院の場合のドロップアウト。 予想中退率は 10% 未満です。

治療プロトコル [19] で説明されているものと同様のプロトコルが実装されます。 1 日 1 回皮下投与のインスリン デテミルまたはインスリン グラルギンが、現在の経口血糖降下薬に追加されます。 研究期間中、経口剤の用量は変わらない。 自己測定した空腹時血漿グルコースレベル (連続 3 日間の平均記録) に基づいて、空腹時濃度が 110 mg/dl 未満になるようにインスリン用量を滴定します。 開始日用量は 10 U であり、[19] で説明されているアルゴリズムを使用して、週単位で診療所または電話連絡先によって個別に滴定されます。 HbA1cは、3か月の治療期間の終わりに測定されます。 一方のインスリン療法から他方のインスリン療法への移行では、現在の 1 日あたりのインスリン単位が維持され、必要に応じて再調整されます。