기저 인슐린의 내피 효과: Detemir 대 Glargine

진성 당뇨병은 심혈관 사건의 현저하게 높은 발병률과 관련이 있습니다. 이는 조절되지 않는 고혈당증 및 관련 위험 요인으로 인한 광범위한 혈관 손상 때문일 수 있습니다. 내피 기능 장애는 죽상 동맥 경화증의 자연사에서 첫 번째 단계로 보편적으로 인식됩니다. 따라서 병인을 이해하고 발병을 예방하거나 제한하기 위한 새로운 전략에 대한 노력이 필요합니다. 높은 포도당 농도는 내피 세포 기능에 부정적인 영향을 미치는 가장 해로운 요인 중 하나입니다. 고전적인 손상 경로(산화 스트레스, PKC 및 MAP 키나아제 활성화 및 AGE 축적 포함)를 통해 고혈당증은 혈관 내피층의 항상성을 방해합니다. 내피 세포 손상을 선호하는 것 외에도 고혈당증은 또한 내피 전구 세포(EPC)를 부정적으로 조절함으로써 내피 재생을 방해합니다[1]. EPC는 성숙한 내피 세포로 분화할 수 있고 손상된 내피 층을 다시 증식시킬 수 있는 골수 유래 세포로, 따라서 내피 항상성 유지에 기여합니다[2]. 일관되게, EPC 수준은 내피 기능의 측정과 직접적인 상관관계가 있습니다[3]. 순환하는 EPC의 풀은 심혈관 위험 인자가 있을 때 감소하며 EPC 수준은 혈관 건강의 바이오마커로 간주되며 이는 심혈관 위험 측정 및 혈관 손상 정도와 부정적으로 연관됩니다[4]. 가장 중요한 것은 EPC 고갈이 위험 요인 및 좌심실 기능과 같은 다른 관련 하드 측정과 독립적으로 심혈관 사건을 예측한다는 것입니다[5]. 실제로 많은 임상 및 실험 연구에서 EPC의 변경이 심혈관 질환 및 거의 모든 당뇨병 합병증의 병인에 기여한다는 것을 보여줍니다[6]. 이러한 관점에서 EPC 풀을 확장하는 방법이 적극적으로 추구됩니다. 예를 들어 스타틴, 글리타존 및 ACE 억제제와 같은 혈관 보호 약물의 다발성 효과를 입증하기 위해 EPC의 조절이 연구되었습니다([7]에서 검토됨). 당뇨병은 대사 조절(HbA1c 및 공복 혈당 모두), 비만 및 수반되는 위험 요인과 관련된 순환하는 EPC의 심각한 고갈과 관련이 있습니다[8, 9]. 단기 및 장기 혈당 조절은 아마도 당뇨병에서 EPC 풀의 가장 중요한 결정 요인 중 하나일 것입니다. 실제로, 고급 당화 최종 생성물(AGEs)은 시험관 내에서 EPC에 유해한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[10]. 우리는 또한 EPC의 수와 기능이 건강한 대상과 제2형 당뇨병 환자 모두에서 혈관 손상의 중요한 지표를 제공한다는 것을 입증했습니다[11, 12]. 흥미롭게도 경미한 EPC 고갈은 당뇨병 전단계에서도 나타납니다[13]. 이는 포도당 대사와 EPC 생물학 사이의 연결을 강화하는 관찰입니다. 인슐린으로 고혈당증을 교정하면 아마도 골수 동원을 통해 순환하는 EPC 풀을 복원할 가능성이 있습니다. 실제로 우리는 실험적 고혈당증(스트렙토조토신 유발 당뇨병)이 기저 인슐린 요법으로 교정되는 허혈 유발 EPC 동원을 손상시킨다는 것을 보여주었습니다[13]. 항 당뇨병 치료 강화의 유리한 효과는 인간의 단기 연구에서 입증되었지만[14], 이 효과에 대한 메커니즘은 불완전하게 이해됩니다. 추정되는 메커니즘 중 하나는 골수 미세 환경 내부의 산화질소 생산을 자극하는 것입니다. 이것은 인슐린이 실제로 NO 생성을 자극한다는 우리의 최근 관찰과 일치합니다[15]. 골수에서 이것은 MMP9의 활성화, 막 결합 c-kit 리간드의 절단으로 이어지며, 이는 다시 세포-기질 상호 작용을 약화시키고 EPC 동원을 유발합니다[16]. 이 현상이 인슐린 그 자체에 의해 매개되는지 또는 혈장 포도당 감소에 의해 매개되는지, 그리고 인슐린 제형 간에 차이가 존재하는지 여부는 현재 알려지지 않았습니다. 아마도 중앙 EPC 구획(골수)에 작용하기 위해 인슐린은 충분히 높은 농도로 골수 미세 환경에 도달해야 하며, 목표는 인슐린 디터머와 같은 특정 인슐린 유사체로 우선적으로 달성될 수 있습니다.

인슐린 치료 시작에 따른 체중 증가는 주요 심혈관 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다고 제안되었습니다. 이 개념과 관련하여 EPC 풀은 전반적인 심장 대사 프로필을 반영할 뿐만 아니라 내장 지방과도 부정적인 관련이 있습니다[4]. 비만과 당뇨병 마우스 모델에서 EPC의 생성과 기능이 근본적으로 변경되었으며[17], 렙틴과 다른 아디포카인이 이 효과를 매개할 수 있다고 제안되었습니다[18]. 따라서 인슐린 요법에 의한 EPC의 순 조절은 골수 동원과 증가된 비만의 부정적인 영향 사이의 균형에서 비롯될 수 있습니다. 따라서, 인슐린 디터머와 같은 체중 중립 인슐린의 사용은 EPC 풀을 증가시키는 추가적인 이점을 제공할 수 있습니다.

연구 디자인 잘 조절되지 않는(HbA1c≥8.5%) 환자에서 현재 경구 항당뇨병 요법에 추가된 인슐린 디터머와 인슐린 글라진을 비교하는 무작위 교차 시험 심혈관 질환이 있는 제2형 당뇨병 환자.

교차 설계는 이전 치료를 제어할 수 있게 하고 조사 중인 두 치료 사이의 보다 철저한 비교를 제공합니다.

모집 및 무작위 배정은 6개월 동안 수행됩니다.

1. 기본 측정(시간 0)
2. 인슐린 디터머 또는 글라진을 투여하기 위한 무작위화(시간 0)
3. 치료 첫 3개월
4. 광고 중간 측정(3개월 기준)
5. 3개월 동안 다른 인슐린으로 전환
6. 최종 측정(6개월 시점)초기 결과는 모집에 필요한 시간에 따라 연구 시작 후 6개월에서 12개월 사이에 제공됩니다.

연구 기간 중 급성 질환 또는 감염, 급성 심혈관 질환 또는 입원의 경우 탈락. 예상 이탈률 <10%.

치료 프로토콜 [19]에 기술된 것과 유사한 프로토콜이 구현될 것이다. 1일 1회 피하 인슐린 디터머 또는 인슐린 글라진이 현재의 경구 혈당 강하제에 추가됩니다. 경구 제제의 용량은 연구 기간 동안 변경되지 않은 상태로 유지됩니다. 자가 측정 공복 혈장 포도당 수준(연속 3일의 평균 기록)을 기반으로 공복 농도 <110mg/dl을 목표로 인슐린 용량을 적정합니다. 시작 일일 복용량은 10U이며 [19]에 설명된 알고리즘을 사용하여 매주 진료소 또는 전화 연락을 통해 개별적으로 적정됩니다. HbA1c는 3개월의 치료 기간이 끝날 때 측정됩니다. 하나의 인슐린 요법에서 다른 인슐린 요법으로 전환하면 현재 일일 인슐린 단위가 유지되고 필요에 따라 다시 적정됩니다.