A bazális inzulin endothel hatásai: Detemir Versus Glargine

A diabetes mellitus a szív- és érrendszeri események feltűnően magas incidenciájával jár. Ez valószínűleg az ellenőrizetlen hiperglikémia és a kapcsolódó kockázati tényezők miatti kiterjedt érkárosodásnak tulajdonítható. Az endothel diszfunkciót általánosan elismerik az atherosclerosis természetes történetének első lépéseként. Ezért erőfeszítéseket kell tenni patogenezisének megértésére és új stratégiákra a fejlődés megelőzésére vagy korlátozására. A magas glükózkoncentráció az egyik legkárosabb tényező, amely negatívan befolyásolja az endothelsejtek működését. A klasszikus károsodási utak (beleértve az oxidatív stresszt, a PKC és MAP kináz aktivációt és az AGE felhalmozódást) révén a hiperglikémia gátolja a vaszkuláris endoteliális réteg homeosztázisát. A hiperglikémia amellett, hogy elősegíti az endothelsejtek károsodását, az endoteliális progenitor sejteket (EPC) negatívan modulálva megakadályozza az endothel regenerációját is [1]. Az EPC-k csontvelőből származó sejtek, amelyek képesek érett endothelsejtekké differenciálódni, és újratelepíteni a sérült endothelréteget, így hozzájárulva az endothel homeosztázis fenntartásához [2]. Következetesen az EPC szint közvetlenül korrelál a mért endothel funkcióval [3]. A keringő EPC-k készlete csökken kardiovaszkuláris kockázati tényezők jelenlétében, és az EPC-szintet az érrendszeri egészség biomarkerének tekintik, ami negatívan összefügg a kardiovaszkuláris kockázat mértékével és az érkárosodás mértékével [4]. A legfontosabb az, hogy az EPC-kiürülés előrejelzi a kardiovaszkuláris eseményeket a kockázati tényezőktől és más lényeges mérőszámoktól, például a bal kamrai funkciótól függetlenül [5]. Valójában számos klinikai és kísérleti tanulmány azt mutatja, hogy az EPC-k változásai hozzájárulnak a szív- és érrendszeri betegségek és gyakorlatilag az összes diabéteszes szövődmény patogeneziséhez [6]. Ennek fényében aktívan keresik az EPC-készlet bővítésének módjait: például az EPC-k modulációját tanulmányozták az érvédő gyógyszerek, például a sztatinok, glitazonok és ACE-gátlók pleiotróp hatásainak bemutatására (lásd a [7]-ben). A cukorbetegség a keringő EPC-k mélyreható kimerülésével jár, ami összefügg a metabolikus szabályozással (mind a HbA1c-vel, mind az éhomi glükózzal), a zsírossággal és az egyidejű kockázati tényezőkkel [8, 9]. A rövid és hosszú távú glikémiás kontroll valószínűleg az egyik legfontosabb meghatározó tényező az EPC-készletben a cukorbetegségben. Valójában a fejlett glikációs végtermékekről (AGE-k) kimutatták, hogy káros hatást gyakorolnak az EPC-kre in vitro [10]. Azt is kimutattuk, hogy az EPC-k száma és funkciója értékes markerként szolgál az érrendszeri károsodásra mind egészséges egyénekben, mind 2-es típusú cukorbetegeknél [11, 12]. Érdekes módon enyhe EPC-kiürülés is jelen van a prediabéteszes állapotokban [13], ez a megfigyelés megerősíti a kapcsolatot a glükóz metabolizmus és az EPC biológiája között. A hiperglikémia inzulinnal történő korrekciója képes helyreállítani a keringő EPC-készletet, valószínűleg a csontvelőből történő mobilizáció révén. Valójában kimutattuk, hogy a kísérleti hiperglikémia (sztreptozotocin által kiváltott cukorbetegség) rontja az ischaemia által kiváltott EPC mobilizációt, amelyet a bazális inzulinterápia korrigál [13]. Az antidiabetikus terápia intenzitásának kedvező hatásait egy rövid távú, emberen végzett vizsgálat igazolta [14], de az e hatásért felelős mechanizmusok nem teljesen ismertek. Az egyik feltételezett mechanizmus a nitrogén-monoxid-termelés stimulálása a csontvelő mikrokörnyezetében. Ez összhangban van egy nemrégiben tett megfigyelésünkkel, miszerint az inzulin valóban serkenti az NO termelését [15]. A csontvelőben ezt követi az MMP9 aktivációja, a membránhoz kötött c-kit ligandum hasítása, ami viszont gyengíti a sejt-mátrix kölcsönhatásokat és EPC mobilizációt vált ki [16]. Jelenleg nem ismert, hogy ezt a jelenséget önmagában az inzulin vagy a plazma glükóz csökkentése közvetíti-e, és hogy vannak-e különbségek az inzulinkészítmények között. Valószínűleg ahhoz, hogy a központi EPC kompartmentre (csontvelőre) hathasson, az inzulinnak kellően magas koncentrációban kell eljutnia a csontvelő mikrokörnyezetébe, ez a cél előnyösen specifikus inzulinanalógokkal, például detemir inzulinnal érhető el.

Feltételezték, hogy az inzulinterápia megkezdését követő súlygyarapodás negatív hatással lehet a főbb kardiovaszkuláris kimenetelekre. Ehhez a fogalomhoz kapcsolódóan nemcsak az EPC pool tükrözi a globális kardiometabolikus profilt, hanem negatívan kapcsolódik a zsigeri zsírosodáshoz is [4]. Az elhízás és a cukorbetegség egérmodelljében az EPC kialakulása és működése alaposan megváltozott [17], miközben felvetették, hogy a leptin és más adipokinek közvetíthetik ezt a hatást [18]. Ezért az EPC-k inzulinterápia általi nettó modulációja a csontvelő mobilizálása és a megnövekedett zsírosodás negatív hatása közötti egyensúlyból eredhet. Ezért a súlysemleges inzulin, például a detemir inzulin alkalmazása további előnyökkel járhat az EPC-készlet növelésében.

A vizsgálat felépítése Véletlenszerű keresztezett vizsgálat, amelyben a detemir inzulint és a glargin inzulint hasonlították össze a jelenlegi orális antidiabetikumhoz adott rosszul kontrollált betegeknél (HbA1c≥8,5%). szív- és érrendszeri betegségben szenvedő 2-es típusú cukorbetegek.

A keresztezett kialakítás lehetővé teszi a korábbi kezelések ellenőrzését, és alaposabb összehasonlítást tesz lehetővé a vizsgált két kezelés között.

A toborzás és a randomizálás 6 hónapon keresztül történik.

1. Alapmérés (nulla időpontban)
2. Véletlenszerű besorolás detemir inzulin vagy glargin kapására (nulla időpontban)
3. A kezelés első 3 hónapja
4. Hirdetés közbenső mérések (3 hónapos korban)
5. 3 hónapig váltson másik inzulinra
6. Végső mérések (6 hónapos korban) A kezdeti eredmények a vizsgálat kezdetétől számított 6 és 12 hónap között lesznek elérhetők, attól függően, hogy milyen időre van szükség a toborzáshoz.

Lemorzsolódás akut betegségek vagy fertőzések, akut kardiovaszkuláris események vagy kórházi kezelés esetén a vizsgálati időszak alatt. Várható lemorzsolódás <10%.

Kezelési protokoll A [19]-ben leírthoz hasonló protokoll kerül megvalósításra. Naponta egyszer szubkután detemir inzulin vagy glargin inzulin hozzáadásra kerül a jelenlegi orális glükózcsökkentő gyógyszerekhez. Az orális szerek adagja változatlan marad a vizsgálati időszak alatt. Az önmért éhgyomri plazma glükózszintek alapján (átlagos rekord 3 egymást követő napból) az inzulin adagokat titrálják, a 110 mg/dl alatti éhgyomri koncentrációt célozva. A kezdő napi adag 10 E, majd hetente egyénileg titrálják a klinikán vagy telefonon, a [19]-ben leírt algoritmus szerint. A HbA1c-t a 3 hónapos kezelési időszak végén mérik. Az egyik inzulinkezelésről a másikra való áttéréskor a jelenlegi napi inzulinegységek megmaradnak, majd szükség szerint újratitrálják.