Efectos endoteliales de la insulina basal: Detemir versus glargina

La diabetes mellitus se asocia con una incidencia sorprendentemente alta de eventos cardiovasculares. Esto es probablemente atribuible al daño vascular generalizado debido a la hiperglucemia no controlada y los factores de riesgo asociados. La disfunción endotelial se reconoce universalmente como el primer paso en la historia natural de la aterosclerosis. Por lo tanto, se merecen esfuerzos para la comprensión de su patogenia y nuevas estrategias para prevenir o limitar su desarrollo. La alta concentración de glucosa es uno de los factores más perjudiciales que afectan negativamente la función de las células endoteliales. A través de las vías de daño clásicas (incluido el estrés oxidativo, la activación de PKC y MAP quinasas y la acumulación de AGE), la hiperglucemia dificulta la homeostasis de la capa endotelial vascular. Además de favorecer el daño de las células endoteliales, la hiperglucemia también previene la regeneración endotelial al modular negativamente las células progenitoras endoteliales (EPC) [1]. Las EPC son células derivadas de la médula ósea capaces de diferenciarse en células endoteliales maduras y repoblar la capa endotelial dañada, contribuyendo así a mantener la homeostasis endotelial [2]. Consistentemente, el nivel de EPC se correlaciona directamente con la función endotelial medida [3]. El conjunto de EPC circulantes se reduce en presencia de factores de riesgo cardiovascular, y el nivel de EPC se considera un biomarcador de la salud vascular, que se asocia negativamente con medidas de riesgo cardiovascular y con la extensión del daño vascular [4]. Lo que es más importante, el agotamiento de EPC predice eventos cardiovasculares independientemente de los factores de riesgo y de otras medidas duras relevantes, como la función ventricular izquierda [5]. De hecho, varios estudios clínicos y experimentales indican que las alteraciones en las CPE contribuyen a la patogenia de las enfermedades cardiovasculares y de prácticamente todas las complicaciones diabéticas [6]. En este sentido, se buscan activamente formas de expandir el conjunto de EPC: por ejemplo, se ha estudiado la modulación de las EPC para demostrar los efectos pleiotrópicos de los fármacos vasculoprotectores, como las estatinas, las glitazonas y los inhibidores de la ECA (revisado en [7]. La diabetes se asocia con un profundo agotamiento de las EPC circulantes, lo que está relacionado con el control metabólico (tanto de la HbA1c como de la glucosa en ayunas), la adiposidad y los factores de riesgo concomitantes [8, 9]. El control glucémico a corto y largo plazo es probablemente uno de los determinantes más importantes del conjunto de EPC en la diabetes. En realidad, se ha demostrado que los productos finales de glicación avanzada (AGE) ejercen efectos perjudiciales sobre las EPC in vitro [10]. También hemos demostrado que el número y la función de las EPC proporcionan un valioso marcador de daño vascular tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes tipo 2 [11, 12]. Curiosamente, también está presente un agotamiento leve de EPC en estados prediabéticos [13], una observación que fortalece el vínculo entre el metabolismo de la glucosa y la biología de EPC. La corrección de la hiperglucemia con insulina tiene el potencial de restaurar el conjunto de EPC circulantes, probablemente a través de la movilización desde la médula ósea. De hecho, hemos demostrado que la hiperglucemia experimental (diabetes inducida por estreptozotocina) altera la movilización de EPC inducida por isquemia, que se corrige con la terapia de insulina basal [13]. Los efectos favorables de la intensificación de la terapia antidiabética se han corroborado en un estudio a corto plazo en humanos [14], pero los mecanismos responsables de este efecto no se conocen por completo. Un mecanismo putativo es la estimulación de la producción de óxido nítrico dentro del microambiente de la médula ósea. Esto está de acuerdo con una observación nuestra reciente de que la insulina de hecho estimula la producción de NO [15]. En la médula ósea, esto es seguido por la activación de MMP9, escisión del ligando c-kit unido a la membrana, que, a su vez, debilita las interacciones entre la matriz celular y desencadena la movilización de EPC [16]. Actualmente se desconoce si este fenómeno está mediado por la insulina per se o por la reducción de la glucosa plasmática, y si existen diferencias entre las formulaciones de insulina. Probablemente, para actuar sobre el compartimento central EPC (médula ósea), la insulina necesita llegar al microambiente de la médula en concentraciones suficientemente altas, un objetivo que podría lograrse preferentemente con análogos de insulina específicos, como la insulina detemir.

Se ha sugerido que el aumento de peso, que sigue al inicio de la terapia con insulina, puede ejercer efectos negativos sobre los principales resultados cardiovasculares. En relación con esta noción, el grupo de EPC no solo refleja el perfil cardiometabólico global, sino que también se relaciona negativamente con la adiposidad visceral [4]. En un modelo de ratón de obesidad y diabetes, la generación y función de EPC están profundamente alteradas [17], mientras que se ha sugerido que la leptina y otras adipoquinas pueden mediar este efecto [18]. Por lo tanto, la modulación neta de las EPC por la terapia con insulina puede resultar del equilibrio entre la movilización de la médula y el impacto negativo del aumento de la adiposidad. Por lo tanto, el uso de una insulina de peso neutral, como la insulina detemir, puede brindar beneficios adicionales al aumentar el grupo de EPC.

Diseño del estudio Ensayo cruzado aleatorizado que compara insulina detemir e insulina glargina añadidas al régimen antidiabético oral actual en pacientes mal controlados (HbA1c≥8,5 %) pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular.

El diseño cruzado permitirá controlar el tratamiento anterior y brindar una comparación más completa entre los dos tratamientos bajo investigación.

El reclutamiento y la aleatorización se realizarán durante 6 meses.

1. Mediciones basales (en el momento cero)
2. Aleatorización para recibir insulina detemir o glargina (en el momento cero)
3. Primeros 3 meses de tratamiento
4. Medidas ad interim (a los 3 meses)
5. Cambiar a la otra insulina durante 3 meses
6. Mediciones finales (a los 6 meses) Los resultados iniciales estarán disponibles entre 6 y 12 meses desde el comienzo del estudio, dependiendo del tiempo necesario para el reclutamiento.

Abandono en caso de enfermedades o infecciones agudas, eventos cardiovasculares agudos u hospitalización durante el período de estudio. Tasa esperada de abandono <10%.

Protocolo de tratamiento Se implementará un protocolo similar al descrito por [19]. Se agregará insulina detemir o insulina glargina subcutánea una vez al día a los actuales medicamentos orales para reducir la glucosa. Las dosis de agentes orales permanecerán sin cambios durante el período de estudio. En función de los niveles de glucosa en plasma en ayunas automedidos (registros promedio de 3 días consecutivos), las dosis de insulina se ajustarán, con el objetivo de alcanzar concentraciones en ayunas de <110 mg/dl. La dosis diaria inicial será de 10 U y luego se valorará individualmente por contactos clínicos o telefónicos semanalmente, utilizando el algoritmo descrito en [19]. La HbA1c se medirá al final del período de tratamiento de 3 meses. Al cambiar de un régimen de insulina a otro, se mantendrán las unidades de insulina diarias actuales y luego se volverá a ajustar según sea necesario.