Basaaliinsuliinin endoteelivaikutukset: Detemir versus Glargine

Diabetes mellitukseen liittyy hämmästyttävän korkea sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuus. Tämä johtuu todennäköisesti hallitsemattomasta hyperglykemiasta ja siihen liittyvistä riskitekijöistä johtuvasta laajalle levinneestä verisuonivauriosta. Endoteelin toimintahäiriö on yleisesti tunnustettu ensimmäiseksi askeleeksi ateroskleroosin luonnollisessa historiassa. Siksi ponnistelut sen patogeneesin ymmärtämiseksi ja uusien strategioiden kehittämiseksi sen kehityksen estämiseksi tai rajoittamiseksi ovat ansaittuja. Korkea glukoosipitoisuus on yksi haitallisimmista tekijöistä, jotka vaikuttavat negatiivisesti endoteelisolujen toimintaan. Klassisten vaurioreittien (mukaan lukien oksidatiivinen stressi, PKC- ja MAP-kinaasiaktivaatio ja AGE-kertymä) kautta hyperglykemia haittaa verisuonten endoteelikerroksen homeostaasia. Sen lisäksi, että hyperglykemia edistää endoteelisoluvaurioita, se myös estää endoteelin regeneraatiota moduloimalla negatiivisesti endoteelisoluja (EPC) [1]. EPC:t ovat luuytimestä peräisin olevia soluja, jotka pystyvät erilaistumaan kypsiksi endoteelisoluiksi ja asettamaan uudelleen vaurioituneen endoteelisolun, mikä myötävaikuttaa endoteelin homeostaasin ylläpitämiseen [2]. Johdonmukaisesti EPC-taso korreloi suoraan mitatun endoteelin toiminnan kanssa [3]. Verenkierrossa olevien EPC:iden määrä pienenee, jos kardiovaskulaarisia riskitekijöitä esiintyy, ja EPC-tasoa pidetään verisuonten terveyden biomarkkerina, mikä liittyy negatiivisesti kardiovaskulaarisen riskin mittauksiin ja verisuonivaurion laajuuteen [4]. Mikä tärkeintä, EPC:n ehtyminen ennustaa sydän- ja verisuonitapahtumia riskitekijöistä ja muista merkittävistä kovista mittareista, kuten vasemman kammion toiminnasta [5]. Itse asiassa useat kliiniset ja kokeelliset tutkimukset osoittavat, että muutokset EPC:issä myötävaikuttavat sydän- ja verisuonitautien ja käytännössä kaikkien diabeettisten komplikaatioiden patogeneesiin [6]. Tässä valossa etsitään aktiivisesti tapoja laajentaa EPC-poolia: esimerkiksi EPC:iden modulaatiota on tutkittu verisuonia suojaavien lääkkeiden, kuten statiinien, glitatsonien ja ACE:n estäjien, pleiotrooppisten vaikutusten osoittamiseksi (katsaus julkaisussa [7]). Diabetekseen liittyy verenkierron EPC-arvojen syvällinen väheneminen, mikä liittyy aineenvaihdunnan hallintaan (sekä HbA1c että paastoglukoosi), lihavuuteen ja samanaikaisiin riskitekijöihin [8, 9]. Lyhyen ja pitkän aikavälin glykeeminen hallinta on luultavasti yksi tärkeimmistä diabeteksen EPC-poolin määräävistä tekijöistä. Itse asiassa edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE:iden) on osoitettu aiheuttavan haitallisia vaikutuksia EPC:ihin in vitro [10]. Olemme myös osoittaneet, että EPC:iden lukumäärä ja toiminta tarjoavat arvokkaan verisuonivaurion merkkiaineen sekä terveillä koehenkilöillä että tyypin 2 diabeetikoilla [11, 12]. Mielenkiintoista on, että lievää EPC:n ehtymistä esiintyy myös esidiabeettisissa tiloissa [13], mikä vahvistaa glukoosiaineenvaihdunnan ja EPC-biologian välistä yhteyttä. Hyperglykemian korjaaminen insuliinilla voi palauttaa verenkierrossa olevan EPC-poolin, todennäköisesti luuytimestä mobilisoitumisen kautta. Itse asiassa olemme osoittaneet, että kokeellinen hyperglykemia (streptozotosiinin aiheuttama diabetes) heikentää iskemian aiheuttamaa EPC-mobilisaatiota, joka korjataan perusinsuliinihoidolla [13]. Diabeteslääkityksen tehostamisen suotuisat vaikutukset on osoitettu ihmisillä tehdyssä lyhytaikaisessa tutkimuksessa [14], mutta tästä vaikutuksesta vastuussa olevia mekanismeja ei ymmärretä täysin. Yksi oletettu mekanismi on typpioksidin tuotannon stimulointi luuytimen mikroympäristössä. Tämä on yhden äskettäisen havaintomme mukaista, että insuliini todellakin stimuloi NO:n tuotantoa [15]. Luuytimessä tätä seuraa MMP9:n aktivaatio, kalvoon sitoutuneen c-kit-ligandin pilkkoutuminen, mikä puolestaan ​​heikentää solu-matriisivuorovaikutuksia ja laukaisee EPC-mobilisaation [16]. Tällä hetkellä ei tiedetä, välittääkö tämä ilmiö insuliini sellaisenaan vai plasman glukoosin väheneminen, ja onko insuliiniformulaatioiden välillä eroja. Vaikuttaakseen EPC-keskukseen (luuytimeen) insuliinin on todennäköisesti päästäytimen mikroympäristöön riittävän korkeina pitoisuuksina. Tämä tavoite voitaisiin saavuttaa ensisijaisesti tietyillä insuliinianalogeilla, kuten detemirinsuliinilla.

On ehdotettu, että painonnousu, joka seuraa insuliinihoidon aloittamista, voi vaikuttaa negatiivisesti merkittäviin kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Tähän käsitykseen liittyen EPC-pooli ei ainoastaan ​​heijasta globaalia kardiometabolista profiilia, vaan se liittyy myös negatiivisesti viskeraaliseen rasvaisuuteen [4]. Lihavuuden ja diabeteksen hiirimallissa EPC:n syntyminen ja toiminta ovat muuttuneet perusteellisesti [17], kun taas on ehdotettu, että leptiini ja muut adipokiinit voivat välittää tätä vaikutusta [18]. Näin ollen insuliinihoidon aiheuttama EPC:iden nettomodulaatio voi johtua tasapainosta luuytimen mobilisaation ja lisääntyneen rasvaisuuden negatiivisen vaikutuksen välillä. Siksi painoneutraalin insuliinin, kuten detemirinsuliinin, käyttö voi tarjota lisäetuja EPC-poolin kasvattamisessa.

Tutkimussuunnitelma Satunnaistettu ristikkäinen tutkimus, jossa verrattiin detemirinsuliinia ja glargininsuliinia, jotka lisättiin nykyiseen suun kautta otettavaan diabeteslääkehoitoon huonosti kontrolloiduilla potilailla (HbA1c≥8,5 %). tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on sydän- ja verisuonitauti.

Crossover-suunnittelu mahdollistaa aikaisemman hoidon hallinnan ja tarjoaa perusteellisemman vertailun kahden tutkittavana olevan hoidon välillä.

Rekrytointi ja satunnaistaminen suoritetaan 6 kuukauden aikana.

1. Perusmittaukset (ajanhetkellä nolla)
2. Satunnaistaminen detemirinsuliinin tai glargininsuliinin saamiseksi (hetkellä nolla)
3. Ensimmäiset 3 kuukautta hoitoa
4. Mainoksen välimittaukset (3 kuukauden kuluttua)
5. Vaihda toiseen insuliiniin 3 kuukaudeksi
6. Lopulliset mittaukset (6 kuukauden kuluttua) Alustavat tulokset ovat saatavilla 6–12 kuukauden kuluttua tutkimuksen alusta, riippuen rekrytointiin tarvittavasta ajasta.

Keskeyttäminen akuuttien sairauksien tai infektioiden, akuuttien sydän- ja verisuonitapahtumien tai sairaalahoidon yhteydessä opiskelujakson aikana. Odotettu keskeyttämisprosentti <10 %.

Hoitoprotokolla Toteutetaan [19]:ssä kuvatun kaltainen protokolla. Kerran vuorokaudessa ihonalainen detemirinsuliini tai glargininsuliini lisätään nykyisiin suun kautta otettaviin glukoosia alentaviin lääkkeisiin. Suun kautta otettavien aineiden annokset pysyvät ennallaan tutkimusjakson aikana. Insuliiniannokset titrataan itse mitattujen plasman paastoglukoositasojen perusteella (keskimääräiset tiedot 3 peräkkäiseltä vuorokaudelta), jotta paastopitoisuudet ovat <110 mg/dl. Päivittäinen aloitusannos on 10 U, jonka jälkeen se titrataan yksilöllisesti klinikan tai puhelinkontaktien toimesta viikoittain käyttämällä kohdassa [19] kuvattua algoritmia. HbA1c mitataan 3 kuukauden hoitojakson lopussa. Vaihdettaessa yhdestä insuliinihoito-ohjelmasta toiseen, nykyiset päivittäiset insuliiniyksiköt säilytetään ja titrataan uudelleen tarpeen mukaan.