基础胰岛素的内皮效应：地特胰岛素与甘精胰岛素

糖尿病与心血管事件的高发率有关。 这可能归因于不受控制的高血糖和相关风险因素导致的广泛血管损伤。 内皮功能障碍被普遍认为是动脉粥样硬化自然史的第一步。 因此，需要努力了解其发病机制并制定预防或限制其发展的新策略。 高葡萄糖浓度是对内皮细胞功能产生负面影响的最有害因素之一。 通过经典的损伤途径（包括氧化应激、PKC 和 MAP 激酶激活以及 AGE 积累），高血糖会阻碍血管内皮层的稳态。 除了有利于内皮细胞损伤外，高血糖还通过负调节内皮祖细胞 (EPC) 来阻止内皮再生 [1]。 EPC 是骨髓来源的细胞，能够分化成成熟的内皮细胞并重新填充受损的内皮层，从而有助于维持内皮稳态 [2]。 一致地，EPC 水平与内皮功能的测量值直接相关 [3]。 在存在心血管危险因素的情况下，循环 EPC 库会减少，EPC 水平被认为是血管健康的生物标志物，与心血管风险指标和血管损伤程度呈负相关 [4]。 最重要的是，EPC 耗竭独立于危险因素和其他相关硬指标（如左心室功能）预测心血管事件 [5]。 事实上，许多临床和实验研究表明，EPC 的改变有助于心血管疾病和几乎所有糖尿病并发症的发病机制 [6]。 有鉴于此，人们积极探索扩大 EPC 库的方法：例如，研究了 EPC 的调节以证明血管保护药物（如他汀类药物、格列酮类药物和 ACE 抑制剂）的多效性作用（综述见 [7]）。 糖尿病与循环 EPC 的严重消耗有关，这与代谢控制（HbA1c 和空腹血糖）、肥胖和伴随的危险因素有关 [8、9]。 短期和长期血糖控制可能是糖尿病患者 EPC 库最重要的决定因素之一。 实际上，晚期糖基化终末产物 (AGEs) 已被证明在体外对 EPCs 产生有害影响 [10]。 我们还证明，EPC 的数量和功能可为健康受试者和 2 型糖尿病患者的血管损伤提供有价值的标记 [11, 12]。 有趣的是，轻度 EPC 耗竭也存在于糖尿病前期状态 [13]，这一观察加强了葡萄糖代谢与 EPC 生物学之间的联系。 用胰岛素纠正高血糖有可能通过从骨髓动员来恢复循环的 EPC 池。 事实上，我们已经表明，实验性高血糖症（链脲佐菌素诱导的糖尿病）会损害缺血诱导的 EPC 动员，这可以通过基础胰岛素治疗得到纠正 [13]。 一项针对人类的短期研究证实了强化抗糖尿病治疗的有利影响 [14]，但造成这种影响的机制尚不完全清楚。 一种推定的机制是刺激骨髓微环境内的一氧化氮产生。 这与我们最近的一项观察结果一致，即胰岛素确实会刺激 NO 的产生 [15]。 在骨髓中，随后是 MMP9 的激活、膜结合的 c-kit 配体的裂解，这反过来又削弱了细胞-基质相互作用并触发了 EPC 动员 [16]。 目前尚不清楚这种现象是由胰岛素本身介导的还是通过降低血浆葡萄糖介导的，以及胰岛素制剂之间是否存在差异。 很可能，为了作用于中央 EPC 隔室（骨髓），胰岛素需要以足够高的浓度到达骨髓微环境，这一目标可以通过特定的胰岛素类似物（例如地特胰岛素）优先实现。

有人提出，开始胰岛素治疗后体重增加可能对主要心血管结局产生负面影响。 与此概念相关的是，EPC 池不仅反映了整体心脏代谢概况，而且还与内脏肥胖呈负相关 [4]。 在肥胖和糖尿病的小鼠模型中，EPC 的生成和功能发生了深刻的改变 [17]，而有人认为瘦素和其他脂肪因子可能介导这种作用 [18]。 因此，胰岛素治疗对 EPC 的净调节可能是骨髓动员与肥胖增加的负面影响之间的平衡所致。 因此，使用体重中性胰岛素，如地特胰岛素，可能在增加 EPC 池方面提供额外的好处。

研究设计 比较地特胰岛素和甘精胰岛素加入当前口服抗糖尿病治疗方案的随机交叉试验，用于控制不佳 (HbA1c≥8.5%) 的患者 2型糖尿病合并心血管疾病患者。

交叉设计将允许控制以前的治疗，并提供正在研究的两种治疗之间更彻底的比较。

招募和随机化将在 6 个月内进行。

1. 基础测量（零时）
2. 随机接受地特胰岛素或甘精胰岛素（零时）
3. 治疗的前 3 个月
4. 广告临时测量（3 个月）
5. 换用另一种胰岛素 3 个月
6. 最终测量（6 个月时）初步结果将在研究开始后的 6 到 12 个月内提供，具体取决于招募所需的时间。

在研究期间因急性疾病或感染、急性心血管事件或住院而退出。 预期辍学率<10%。

治疗方案 将实施类似于 [19] 所描述的方案。 每日一次皮下注射地特胰岛素或甘精胰岛素将添加到目前的口服降糖药物中。 在研究期间，口服药物的剂量将保持不变。 根据自我测量的空腹血糖水平（连续 3 天的平均记录），将滴定胰岛素剂量，目标是空腹浓度 <110 mg/dl。 每日起始剂量为 10 U，然后每周由诊所或电话联系人使用 [19] 中描述的算法单独滴定。 将在 3 个月的治疗期结束时测量 HbA1c。 从一种胰岛素方案转变为另一种胰岛素方案，将维持当前的每日胰岛素单位，然后根据需要重新滴定