Effetti endoteliali dell'insulina basale: Detemir contro Glargine

Il diabete mellito è associato a un'incidenza sorprendentemente alta di eventi cardiovascolari. Ciò è probabilmente attribuibile al diffuso danno vascolare dovuto all'iperglicemia incontrollata e ai fattori di rischio associati. La disfunzione endoteliale è universalmente riconosciuta come il primo passo nella storia naturale dell'aterosclerosi. Pertanto, gli sforzi sono meritati per la comprensione della sua patogenesi e per nuove strategie per prevenirne o limitarne lo sviluppo. L'elevata concentrazione di glucosio è uno dei fattori più dannosi che influenzano negativamente la funzione delle cellule endoteliali. Attraverso le classiche vie di danno (tra cui lo stress ossidativo, l'attivazione di PKC e MAP chinasi e l'accumulo di AGE), l'iperglicemia ostacola l'omeostasi dello strato endoteliale vascolare. Oltre a favorire il danno delle cellule endoteliali, l'iperglicemia previene anche la rigenerazione endoteliale modulando negativamente le cellule progenitrici endoteliali (EPC) [1]. Le EPC sono cellule derivate dal midollo osseo in grado di differenziarsi in cellule endoteliali mature e di ripopolare lo strato endoteliale danneggiato, contribuendo così a mantenere l'omeostasi endoteliale [2]. Coerentemente, il livello di EPC è direttamente correlato alla misurazione della funzione endoteliale [3]. Il pool di EPC circolanti è ridotto in presenza di fattori di rischio cardiovascolare e il livello di EPC è considerato un biomarcatore della salute vascolare, che è negativamente associato alle misure del rischio cardiovascolare e all'entità del danno vascolare [4]. Ancora più importante, la deplezione di EPC predice gli eventi cardiovascolari indipendentemente dai fattori di rischio e da altre misure importanti, come la funzione ventricolare sinistra [5]. Infatti, numerosi studi clinici e sperimentali indicano che le alterazioni delle EPC contribuiscono alla patogenesi delle malattie cardiovascolari e praticamente di tutte le complicanze diabetiche [6]. In questa luce, vengono perseguiti attivamente modi per espandere il pool di EPC: ad esempio, la modulazione delle EPC è stata studiata per dimostrare gli effetti pleiotropici dei farmaci vasculoprotettivi, come statine, glitazoni e ACE-inibitori (rivisti in [7]. Il diabete è associato a una profonda deplezione delle EPC circolanti, che è correlata al controllo metabolico (sia HbA1c che glucosio a digiuno), adiposità e fattori di rischio concomitanti [8, 9]. Il controllo glicemico a breve e lungo termine è probabilmente uno dei determinanti più importanti del pool di EPC nel diabete. In realtà, è stato dimostrato che i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) esercitano effetti dannosi sulle EPC in vitro [10]. Abbiamo anche dimostrato che il numero e la funzione delle EPC forniscono un prezioso marker di danno vascolare sia nei soggetti sani che nei pazienti diabetici di tipo 2 [11, 12]. È interessante notare che una lieve deplezione di EPC è presente anche negli stati pre-diabetici [13], un'osservazione che rafforza il legame tra il metabolismo del glucosio e la biologia delle EPC. La correzione dell'iperglicemia con l'insulina ha il potenziale per ripristinare il pool circolante di EPC, probabilmente attraverso la mobilizzazione dal midollo osseo. Infatti, abbiamo dimostrato che l'iperglicemia sperimentale (diabete indotto da streptozotocina) compromette la mobilizzazione delle EPC indotta dall'ischemia, che viene corretta dalla terapia insulinica basale [13]. Gli effetti favorevoli dell'intensificazione della terapia antidiabetica sono stati confermati in uno studio a breve termine sugli esseri umani [14], ma i meccanismi responsabili di questo effetto non sono stati completamente compresi. Un presunto meccanismo è la stimolazione della produzione di ossido nitrico all'interno del microambiente del midollo osseo. Ciò è in accordo con una nostra recente osservazione secondo cui l'insulina stimola effettivamente la produzione di NO [15]. Nel midollo osseo, questo è seguito dall'attivazione di MMP9, scissione del ligando c-kit legato alla membrana, che, a sua volta, indebolisce le interazioni cellula-matrice e innesca la mobilizzazione delle EPC [16]. Al momento non è noto se questo fenomeno sia mediato dall'insulina di per sé o dalla riduzione del glucosio plasmatico e se esistano differenze tra le formulazioni di insulina. Probabilmente, per agire sul compartimento EPC centrale (midollo osseo), l'insulina deve raggiungere il microambiente midollare a concentrazioni sufficientemente elevate, un obiettivo che potrebbe essere raggiunto preferenzialmente con specifici analoghi dell'insulina, come l'insulina detemir.

È stato suggerito che l'aumento di peso, che segue l'inizio della terapia insulinica, possa esercitare effetti negativi sui principali esiti cardiovascolari. In relazione a questa nozione, non solo il pool EPC riflette il profilo cardiometabolico globale, ma è anche correlato negativamente all'adiposità viscerale [4]. In un modello murino di obesità e diabete, la generazione e la funzione delle EPC sono profondamente alterate [17], mentre è stato suggerito che la leptina e altre adipochine possano mediare questo effetto [18]. Quindi, la netta modulazione delle EPC da parte della terapia insulinica può derivare dall'equilibrio tra la mobilizzazione del midollo e l'impatto negativo dell'aumento dell'adiposità. Pertanto, l'uso di un'insulina neutra rispetto al peso, come l'insulina detemir, può fornire ulteriori vantaggi nell'aumentare il pool di EPC.

Disegno dello studio Studio cross-over randomizzato di confronto tra insulina detemir e insulina glargine aggiunte all'attuale regime antidiabetico orale in pazienti scarsamente controllati (HbA1c≥8,5%) pazienti diabetici di tipo 2 con malattie cardiovascolari.

Il design crossover consentirà di controllare il trattamento precedente e fornire un confronto più approfondito tra i due trattamenti in esame.

Il reclutamento e la randomizzazione saranno eseguiti durante 6 mesi.

1. Misurazioni basali (al tempo zero)
2. Randomizzazione per ricevere insulina detemir o glargine (al tempo zero)
3. Primi 3 mesi di trattamento
4. Misurazioni ad interim (a 3 mesi)
5. Passare all'altra insulina per 3 mesi
6. Misurazioni finali (a 6 mesi)I risultati iniziali saranno disponibili tra 6 e 12 mesi dall'inizio dello studio, a seconda del tempo necessario per il reclutamento.

Abbandono in caso di malattia acuta o infezione, eventi cardiovascolari acuti o ricovero durante il periodo di studio. Tasso di abbandono previsto <10%.

Protocollo di trattamento Verrà implementato un protocollo simile a quello descritto da [19]. L'insulina detemir o l'insulina glargine per via sottocutanea una volta al giorno saranno aggiunte agli attuali farmaci ipoglicemizzanti orali. Le dosi di agenti orali rimarranno invariate durante il periodo di studio. Sulla base dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno automisurati (registrazioni medie di 3 giorni consecutivi), le dosi di insulina saranno titolate, mirando a concentrazioni a digiuno <110 mg/dl. La dose giornaliera iniziale sarà di 10 U e poi titolata individualmente dalla clinica o dai contatti telefonici su base settimanale, utilizzando l'algoritmo descritto in [19]. L'HbA1c sarà misurato alla fine del periodo di trattamento di 3 mesi. Passando dall'uno all'altro regime insulinico, le attuali unità giornaliere di insulina saranno mantenute e poi titolate nuovamente se necessario