Śródbłonkowe działanie insuliny podstawowej: Detemir kontra glargine

Cukrzyca wiąże się z uderzająco wysoką częstością występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Można to prawdopodobnie przypisać rozległemu uszkodzeniu naczyń spowodowanemu niekontrolowaną hiperglikemią i związanymi z tym czynnikami ryzyka. Dysfunkcja śródbłonka jest powszechnie uznawana za pierwszy krok w naturalnej historii miażdżycy. Dlatego też należy dążyć do zrozumienia jej patogenezy i nowych strategii zapobiegania lub ograniczania jej rozwoju. Wysokie stężenie glukozy jest jednym z najbardziej szkodliwych czynników negatywnie wpływających na funkcję komórek śródbłonka. Poprzez klasyczne szlaki uszkodzeń (w tym stres oksydacyjny, aktywację kinaz PKC i MAP oraz akumulację AGE) hiperglikemia utrudnia homeostazę warstwy śródbłonka naczyniowego. Oprócz sprzyjania uszkodzeniu komórek śródbłonka, hiperglikemia zapobiega również regeneracji śródbłonka poprzez ujemną modulację komórek progenitorowych śródbłonka (EPC) [1]. EPC to komórki pochodzące ze szpiku kostnego zdolne do różnicowania się w dojrzałe komórki śródbłonka i ponownego zasiedlania uszkodzonej warstwy śródbłonka, przyczyniając się w ten sposób do utrzymania homeostazy śródbłonka [2]. Konsekwentnie, poziom EPC jest bezpośrednio skorelowany z pomiarem funkcji śródbłonka [3]. Pula krążących EPC zmniejsza się w obecności czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, a poziom EPC jest uważany za biomarker zdrowia naczyniowego, który jest negatywnie skorelowany z miarą ryzyka sercowo-naczyniowego i rozległością uszkodzenia naczyń [4]. Co najważniejsze, zmniejszenie EPC pozwala przewidzieć zdarzenia sercowo-naczyniowe niezależnie od czynników ryzyka i innych istotnych twardych pomiarów, takich jak czynność lewej komory [5]. W rzeczywistości wiele badań klinicznych i eksperymentalnych wskazuje, że zmiany w EPC przyczyniają się do patogenezy chorób sercowo-naczyniowych i praktycznie wszystkich powikłań cukrzycy [6]. W tym świetle aktywnie poszukiwane są sposoby rozszerzenia puli EPC: na przykład badano modulację EPC w celu wykazania plejotropowego działania leków chroniących naczynia, takich jak statyny, glitazony i inhibitory ACE (przegląd w [7]. Cukrzyca wiąże się z głębokim wyczerpaniem krążących EPC, co jest związane z wyrównaniem metabolicznym (zarówno HbA1c, jak i glikemią na czczo), otyłością i współistniejącymi czynnikami ryzyka [8, 9]. Krótko- i długoterminowa kontrola glikemii jest prawdopodobnie jednym z najważniejszych wyznaczników puli EPC w cukrzycy. W rzeczywistości wykazano, że produkty końcowe zaawansowanej glikacji (AGE) wywierają szkodliwy wpływ na EPC in vitro [10]. Wykazaliśmy również, że liczba i funkcja EPC stanowią cenny marker uszkodzenia naczyń zarówno u osób zdrowych, jak iu chorych na cukrzycę typu 2 [11, 12]. Co ciekawe, łagodny niedobór EPC występuje również w stanach przedcukrzycowych [13], co wzmacnia związek między metabolizmem glukozy a biologią EPC. Korekta hiperglikemii za pomocą insuliny może potencjalnie przywrócić krążącą pulę EPC, prawdopodobnie poprzez mobilizację ze szpiku kostnego. W rzeczywistości wykazaliśmy, że eksperymentalna hiperglikemia (cukrzyca wywołana streptozotocyną) upośledza mobilizację EPC wywołaną niedokrwieniem, która jest korygowana przez insulinoterapię bazową [13]. Korzystny efekt intensyfikacji terapii przeciwcukrzycowej został potwierdzony w krótkotrwałym badaniu na ludziach [14], jednak mechanizmy odpowiedzialne za ten efekt nie są do końca poznane. Jednym z przypuszczalnych mechanizmów jest stymulacja produkcji tlenku azotu w mikrośrodowisku szpiku kostnego. Jest to zgodne z naszą niedawną obserwacją, że insulina rzeczywiście stymuluje produkcję NO [15]. W szpiku następuje aktywacja MMP9, rozszczepienie związanego z błoną ligandu c-kit, co z kolei osłabia interakcje komórka-macierz i wyzwala mobilizację EPC [16]. Obecnie nie wiadomo, czy w tym zjawisku pośredniczy sama insulina, czy też zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu oraz czy istnieją różnice między preparatami insuliny. Prawdopodobnie, aby działać na centralny przedział EPC (szpik kostny), insulina musi dotrzeć do mikrośrodowiska szpiku w wystarczająco wysokich stężeniach, co można osiągnąć preferencyjnie za pomocą określonych analogów insuliny, takich jak insulina detemir.

Sugeruje się, że przyrost masy ciała, który następuje po rozpoczęciu insulinoterapii, może mieć negatywny wpływ na główne wyniki sercowo-naczyniowe. W związku z tym pojęciem pula EPC nie tylko odzwierciedla globalny profil kardiometaboliczny, ale jest również ujemnie związana z otyłością trzewną [4]. W mysim modelu otyłości i cukrzycy wytwarzanie i funkcja EPC są głęboko zmienione [17], podczas gdy sugerowano, że leptyna i inne adipokiny mogą pośredniczyć w tym efekcie [18]. Zatem modulacja netto EPC przez insulinoterapię może wynikać z równowagi między mobilizacją szpiku a negatywnym wpływem zwiększonej otyłości. Dlatego zastosowanie insuliny neutralnej pod względem masy ciała, takiej jak insulina detemir, może przynieść dodatkowe korzyści w zwiększeniu puli EPC.

Projekt badania Randomizowane badanie krzyżowe porównujące insulinę detemir i insulinę glargine dodaną do aktualnego doustnego schematu leczenia przeciwcukrzycowego w słabo kontrolowanych (HbA1c≥8,5%) chorych na cukrzycę typu 2 z chorobami układu krążenia.

Projekt skrzyżowania pozwoli na kontrolę wcześniejszego leczenia i zapewni dokładniejsze porównanie dwóch badanych zabiegów.

Rekrutacja i randomizacja będą przeprowadzane przez 6 miesięcy.

1. Podstawowe pomiary (w czasie zero)
2. Randomizacja do otrzymywania insuliny detemir lub glargine (w czasie zero)
3. Pierwsze 3 miesiące leczenia
4. Pomiary pośrednie reklam (po 3 miesiącach)
5. Zmiana na inną insulinę na 3 miesiące
6. Pomiary końcowe (po 6 miesiącach) Wstępne wyniki będą dostępne od 6 do 12 miesięcy od rozpoczęcia badania, w zależności od czasu potrzebnego na rekrutację.

Rezygnacja w przypadku ostrych chorób lub infekcji, ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w okresie badania. Oczekiwany wskaźnik rezygnacji <10%.

Protokół leczenia Zostanie wdrożony protokół podobny do opisanego przez [19]. Do dotychczasowych doustnych leków obniżających glikemię zostanie dodana podawana raz dziennie insulina detemir lub insulina glargine. Dawki środków doustnych pozostaną niezmienione w okresie badania. Na podstawie samodzielnie zmierzonych stężeń glukozy w osoczu na czczo (średnie zapisy z 3 kolejnych dni) dawki insuliny będą miareczkowane, dążąc do uzyskania stężenia na czczo <110 mg/dl. Początkowa dawka dzienna będzie wynosić 10 U, a następnie co tydzień ustalana indywidualnie przez poradnię lub kontakt telefoniczny, przy użyciu algorytmu opisanego w [19]. HbA1c będzie mierzone pod koniec 3-miesięcznego okresu leczenia. Przechodząc z jednego schematu podawania insuliny na drugi, bieżące dzienne dawki insuliny zostaną utrzymane, a następnie ponownie dostosowane w razie potrzeby