Endoteleffekter af basal insulin: Detemir Versus Glargine

Diabetes mellitus er forbundet med en slående høj forekomst af kardiovaskulære hændelser. Dette kan sandsynligvis tilskrives den udbredte vaskulære skade på grund af ukontrolleret hyperglykæmi og associerede risikofaktorer. Endoteldysfunktion er universelt anerkendt som det første skridt i åreforkalkningens naturlige historie. Derfor er indsatsen fortjent til forståelsen af ​​dens patogenese og til nye strategier for at forhindre eller begrænse dens udvikling. Høj glucosekoncentration er en af ​​de mest skadelige faktorer, der negativt påvirker endotelcellefunktionen. Gennem de klassiske skadesveje (herunder oxidativt stress, PKC- og MAP-kinaseaktivering og AGE-akkumulering) hæmmer hyperglykæmi homeostasen af ​​det vaskulære endotellag. Udover at favorisere endotelcellebeskadigelse forhindrer hyperglykæmi også endotelregenerering ved negativt at modulere endotelstamceller (EPC'er) [1]. EPC'er er knoglemarvs-afledte celler, der er i stand til at differentiere til modne endotelceller og genbefolke det beskadigede endotellag og dermed bidrage til at opretholde endotelhomeostase [2]. Konsekvent er EPC-niveauet direkte korreleret til målt endotelfunktion [3]. Puljen af ​​cirkulerende EPC'er reduceres ved tilstedeværelse af kardiovaskulære risikofaktorer, og EPC-niveau betragtes som en biomarkør for vaskulær sundhed, som er negativt forbundet med mål for kardiovaskulær risiko og med omfanget af vaskulær skade [4]. Det vigtigste er, at EPC-depletering forudsiger kardiovaskulære hændelser uafhængigt af risikofaktorer og andre relevante hårde mål, såsom venstre ventrikelfunktion [5]. Faktisk indikerer en række kliniske og eksperimentelle undersøgelser, at ændringer i EPC'er bidrager til patogenesen af ​​hjerte-kar-sygdomme og stort set alle diabetiske komplikationer [6]. I dette lys forfølges der aktivt måder at udvide EPC-puljen på: for eksempel er modulering af EPC'er blevet undersøgt for at demonstrere de pleiotrope virkninger af vaskuloprotektive lægemidler, såsom statiner, glitazoner og ACE-hæmmere (gennemgået i [7]. Diabetes er forbundet med en dybtgående udtømning af cirkulerende EPC'er, som er relateret til den metaboliske kontrol (både HbA1c og fastende glukose), fedme og samtidige risikofaktorer [8, 9]. Kort- og langsigtet glykæmisk kontrol er sandsynligvis en af ​​de vigtigste determinanter for EPC-puljen ved diabetes. Faktisk har avancerede glykeringsslutprodukter (AGE'er) vist sig at have skadelige virkninger på EPC'er in vitro [10]. Vi har også vist, at antal og funktion af EPC'er giver en værdifuld markør for vaskulær skade hos både raske forsøgspersoner og hos type 2-diabetespatienter [11, 12]. Interessant nok er en mild EPC-depletering også til stede i præ-diabetiske tilstande [13], en observation, der styrker forbindelsen mellem glukosemetabolisme og EPC-biologi. Korrektion af hyperglykæmi med insulin har potentiale til at genoprette den cirkulerende EPC-pulje, sandsynligvis gennem mobilisering fra knoglemarv. Faktisk har vi vist, at eksperimentel hyperglykæmi (streptozotocin-induceret diabetes) hæmmer iskæmi-induceret EPC-mobilisering, som korrigeres ved basal insulinbehandling [13]. De gunstige virkninger af intensivering af antidiabetisk behandling er blevet underbygget i et korttidsstudie i mennesker [14], men de mekanismer, der er ansvarlige for denne effekt, er ufuldstændigt forstået. En formodet mekanisme er stimulering af nitrogenoxidproduktion inde i knoglemarvens mikromiljø. Dette er i overensstemmelse med en nylig observation af vores, at insulin faktisk stimulerer produktionen af ​​NO [15]. I knoglemarven efterfølges dette af aktivering af MMP9, spaltning af membranbundet c-kit-ligand, som igen svækker celle-matrix-interaktioner og udløser EPC-mobilisering [16]. Det er i øjeblikket uvist, om dette fænomen er medieret af insulin i sig selv eller ved reduktion af plasmaglucose, og om der er forskelle mellem insulinformuleringer. For at virke på det centrale EPC-kompartment (knoglemarv) skal insulin sandsynligvis nå frem til marvs mikromiljø i tilstrækkeligt høje koncentrationer, et mål, som fortrinsvis kunne opnås med specifikke insulinanaloger, såsom insulin detemir.

Det er blevet foreslået, at vægtøgning, som følger efter initiering af insulinbehandling, kan have negative virkninger på større kardiovaskulære udfald. Relateret til denne forestilling afspejler ikke kun EPC-puljen den globale kardiometaboliske profil, men den er også negativt relateret til visceral adiposity [4]. I en musemodel for fedme og diabetes er generering og funktion af EPC dybt ændret [17], mens det er blevet foreslået, at leptin og andre adipokiner kan mediere denne effekt [18]. Nettomoduleringen af ​​EPC'er ved insulinterapi kan derfor skyldes balancen mellem marvmobilisering og den negative virkning af øget fedt. Derfor kan brugen af ​​en vægtneutral insulin, såsom insulin detemir, give yderligere fordele ved at øge EPC-puljen.

Undersøgelsesdesign Randomiseret cross-over-forsøg, der sammenligner insulin detemir og insulin glargin tilføjet til det nuværende orale antidiabetiske regime i dårligt kontrolleret (HbA1c≥8,5 %) type 2 diabetespatienter med hjertekarsygdomme.

Crossover-designet gør det muligt at kontrollere for tidligere behandling og give en mere grundig sammenligning mellem de to behandlinger, der undersøges.

Rekruttering og randomisering vil blive udført i løbet af 6 måneder.

1. Basalmålinger (på tidspunktet nul)
2. Randomisering til at modtage insulin detemir eller glargin (på tidspunktet nul)
3. Første 3 måneders behandling
4. Ad mellemliggende målinger (ved 3 måneder)
5. Skift til den anden insulin i 3 måneder
6. Endelige målinger (ved 6 måneder) De første resultater vil være tilgængelige mellem 6 og 12 måneder fra begyndelsen af ​​undersøgelsen, afhængigt af den nødvendige tid til rekruttering.

Frafald i tilfælde af akutte sygdomme eller infektion, akutte kardiovaskulære hændelser eller indlæggelse i undersøgelsesperioden. Forventet frafald <10 %.

Behandlingsprotokol En protokol svarende til den beskrevet af [19] vil blive implementeret. En gang dagligt subkutan insulin detemir eller insulin glargin vil blive tilføjet til nuværende orale glukosesænkende lægemidler. Doser af orale midler vil forblive uændrede i undersøgelsesperioden. Baseret på selvmålte fastende plasmaglukoseniveauer (gennemsnitlige registreringer fra 3 på hinanden følgende dage), vil insulindoser blive titreret med henblik på fastekoncentrationer på <110 mg/dl. Den daglige startdosis vil være 10 U og derefter titreres individuelt af klinik- eller telefonkontakter på ugentlig basis ved hjælp af algoritmen beskrevet i [19]. HbA1c vil blive målt i slutningen af ​​den 3-måneders behandlingsperiode. Skifter fra den ene til den anden insulinkur, vil de nuværende daglige insulinenheder blive bibeholdt og derefter titreret igen efter behov