Efeitos endoteliais da insulina basal: Detemir versus Glargina

O diabetes mellitus está associado a uma incidência surpreendentemente alta de eventos cardiovasculares. Isso provavelmente pode ser atribuído ao dano vascular generalizado devido à hiperglicemia descontrolada e aos fatores de risco associados. A disfunção endotelial é universalmente reconhecida como o primeiro passo na história natural da aterosclerose. Portanto, esforços são merecidos para o entendimento de sua patogênese e novas estratégias para prevenir ou limitar seu desenvolvimento. A alta concentração de glicose é um dos fatores mais prejudiciais que afetam negativamente a função das células endoteliais. Através das vias clássicas de dano (incluindo estresse oxidativo, ativação de PKC e MAP quinase e acúmulo de AGE), a hiperglicemia dificulta a homeostase da camada endotelial vascular. Além de favorecer o dano das células endoteliais, a hiperglicemia também impede a regeneração endotelial modulando negativamente as células progenitoras endoteliais (CPEs) [1]. As EPCs são células derivadas da medula óssea capazes de se diferenciar em células endoteliais maduras e repovoar a camada endotelial danificada, contribuindo assim para manter a homeostase endotelial [2]. Consistentemente, o nível de EPC está diretamente correlacionado com a medição da função endotelial [3]. O pool de EPCs circulantes é reduzido na presença de fatores de risco cardiovascular, e o nível de EPC é considerado um biomarcador da saúde vascular, que está negativamente associado a medidas de risco cardiovascular e à extensão do dano vascular [4]. Mais importante ainda, a depleção de CPE prediz eventos cardiovasculares independentemente dos fatores de risco e de outras medidas relevantes, como a função ventricular esquerda [5]. De fato, vários estudos clínicos e experimentais indicam que alterações nas EPCs contribuem para a patogênese da doença cardiovascular e de praticamente todas as complicações diabéticas [6]. Sob esta luz, formas de expandir o pool de EPC são ativamente buscadas: por exemplo, a modulação de EPCs foi estudada para demonstrar os efeitos pleiotrópicos de drogas vasculoprotetoras, como estatinas, glitazonas e inibidores da ECA (revisto em [7]. O diabetes está associado a uma profunda depleção de EPCs circulantes, que está relacionada ao controle metabólico (HbA1c e glicemia de jejum), adiposidade e fatores de risco concomitantes [8, 9]. O controle glicêmico de curto e longo prazo é provavelmente um dos determinantes mais importantes do pool de EPC no diabetes. Na verdade, os produtos finais de glicação avançada (AGEs) demonstraram exercer efeitos prejudiciais nas EPCs in vitro [10]. Também demonstramos que o número e a função das EPCs fornecem um marcador valioso de dano vascular em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes diabéticos tipo 2 [11, 12]. Curiosamente, uma leve depleção de EPC também está presente em estados pré-diabéticos [13], uma observação que fortalece a ligação entre o metabolismo da glicose e a biologia de EPC. A correção da hiperglicemia com insulina tem o potencial de restaurar o pool de EPC circulante, provavelmente por meio da mobilização da medula óssea. De fato, mostramos que a hiperglicemia experimental (diabetes induzida por estreptozotocina) prejudica a mobilização das CPE induzida por isquemia, que é corrigida pela terapia com insulina basal [13]. Os efeitos favoráveis ​​da intensificação da terapia antidiabética foram comprovados em um estudo de curto prazo em humanos [14], mas os mecanismos responsáveis ​​por esse efeito não são completamente compreendidos. Um mecanismo putativo é a estimulação da produção de óxido nítrico dentro do microambiente da medula óssea. Isso está de acordo com uma observação recente nossa de que a insulina realmente estimula a produção de NO [15]. Na medula óssea, isso é seguido pela ativação de MMP9, clivagem do ligante c-kit ligado à membrana, que, por sua vez, enfraquece as interações célula-matriz e desencadeia a mobilização de EPC [16]. Atualmente, não se sabe se esse fenômeno é mediado pela insulina per se ou pela redução da glicose plasmática, e se existem diferenças entre as formulações de insulina. Provavelmente, para atuar no compartimento central da CEP (medula óssea), a insulina precisa atingir o microambiente medular em concentrações suficientemente altas, meta que poderia ser alcançada preferencialmente com análogos específicos de insulina, como a insulina detemir.

Tem sido sugerido que o ganho de peso, que se segue ao início da terapia com insulina, pode exercer efeitos negativos sobre os principais desfechos cardiovasculares. Relacionado a essa noção, não apenas o pool de EPC reflete o perfil cardiometabólico global, mas também está negativamente relacionado à adiposidade visceral [4]. Em um modelo de camundongo com obesidade e diabetes, a geração e a função de EPC são profundamente alteradas [17], embora tenha sido sugerido que a leptina e outras adipocinas possam mediar esse efeito [18]. Portanto, a modulação líquida das EPCs pela terapia com insulina pode resultar do equilíbrio entre a mobilização da medula e o impacto negativo do aumento da adiposidade. Portanto, o uso de uma insulina neutra para o peso, como a insulina detemir, pode fornecer benefícios adicionais no aumento do pool de EPC.

Desenho do estudo Ensaio randomizado cruzado comparando insulina detemir e insulina glargina adicionada ao regime antidiabético oral atual em pacientes mal controlados (HbA1c≥8,5%) diabéticos tipo 2 com doença cardiovascular.

O design cruzado permitirá controlar o tratamento anterior e fornecer uma comparação mais completa entre os dois tratamentos sob investigação.

O recrutamento e randomização serão realizados durante 6 meses.

1. Medições basais (no tempo zero)
2. Randomização para receber insulina detemir ou glargina (no tempo zero)
3. Primeiros 3 meses de tratamento
4. Medições ad interim (em 3 meses)
5. Mudança para outra insulina por 3 meses
6. Medições finais (aos 6 meses) Os resultados iniciais estarão disponíveis entre 6 e 12 meses a partir do início do estudo, dependendo do tempo necessário para o recrutamento.

Abandono em caso de doença ou infecção aguda, eventos cardiovasculares agudos ou hospitalização durante o período do estudo. Taxa de abandono esperada <10%.

Protocolo de tratamento Será implementado um protocolo semelhante ao descrito por [19]. A insulina detemir subcutânea uma vez ao dia ou a insulina glargina serão adicionadas aos atuais medicamentos orais para redução da glicose. As doses de agentes orais permanecerão inalteradas durante o período do estudo. Com base nos níveis de glicemia de jejum auto-medidos (registros médios de 3 dias consecutivos), as doses de insulina serão tituladas, visando concentrações de jejum <110 mg/dl. A dose diária inicial será de 10 U e depois titulada individualmente por clínica ou contatos telefônicos semanalmente, usando o algoritmo descrito em [19]. A HbA1c será medida no final do período de tratamento de 3 meses. Mudando de um para o outro esquema de insulina, as unidades diárias de insulina atuais serão mantidas e então retituladas conforme necessário