Endoteleffekter av basalinsulin: Detemir Versus Glargine

Diabetes mellitus er assosiert med en påfallende høy forekomst av kardiovaskulære hendelser. Dette kan sannsynligvis tilskrives den utbredte vaskulære skaden på grunn av ukontrollert hyperglykemi og tilhørende risikofaktorer. Endotelial dysfunksjon er universelt anerkjent som det første trinnet i naturhistorien til aterosklerose. Derfor er innsats fortjent for å forstå patogenesen og nye strategier for å forhindre eller begrense utviklingen. Høy glukosekonsentrasjon er en av de mest skadelige faktorene som påvirker endotelcellefunksjonen negativt. Gjennom de klassiske skadeveiene (inkludert oksidativt stress, PKC- og MAP-kinaseaktivering og AGE-akkumulering), hemmer hyperglykemi homeostasen til det vaskulære endotellaget. I tillegg til å favorisere skade på endotelceller, forhindrer hyperglykemi også endotelregenerering ved negativt modulerende endotelceller (EPC) [1]. EPC-er er benmargsavledede celler som er i stand til å differensiere til modne endotelceller og repopulere det skadede endotellaget, og dermed bidra til å opprettholde endotelial homeostase [2]. Konsekvent er EPC-nivået direkte korrelert med målt endotelfunksjon [3]. Poolen av sirkulerende EPC-er reduseres i nærvær av kardiovaskulære risikofaktorer, og EPC-nivå anses som en biomarkør for vaskulær helse, som er negativt assosiert med mål på kardiovaskulær risiko og med omfanget av vaskulær skade [4]. Det viktigste er at EPC-deplesjon forutsier kardiovaskulære hendelser uavhengig av risikofaktorer og andre relevante harde mål, slik som venstre ventrikkelfunksjon [5]. Faktisk indikerer en rekke kliniske og eksperimentelle studier at endringer i EPC-er bidrar til patogenesen av kardiovaskulær sykdom og av praktisk talt alle diabetiske komplikasjoner [6]. I dette lyset forfølges aktivt måter å utvide EPC-poolen på: for eksempel har modulering av EPC-er blitt studert for å demonstrere de pleiotropiske effektene av vaskuloprotektive legemidler, som statiner, glitazoner og ACE-hemmere (gjennomgått i [7]. Diabetes er assosiert med en dyp uttømming av sirkulerende EPC, som er relatert til metabolsk kontroll (både HbA1c og fastende glukose), adipositas og samtidige risikofaktorer [8, 9]. Kort- og langsiktig glykemisk kontroll er sannsynligvis en av de viktigste determinantene for EPC-poolen ved diabetes. Faktisk har avanserte glykeringssluttprodukter (AGE) vist seg å ha skadelige effekter på EPC-er in vitro [10]. Vi har også vist at antall og funksjon av EPC-er gir en verdifull markør for vaskulær skade hos både friske personer og hos type 2-diabetespasienter [11, 12]. Interessant nok er en mild EPC-deplesjon også til stede i pre-diabetiske tilstander [13], en observasjon som styrker koblingen mellom glukosemetabolisme og EPC-biologi. Korreksjon av hyperglykemi med insulin har potensial til å gjenopprette den sirkulerende EPC-poolen, sannsynligvis gjennom mobilisering fra benmarg. Faktisk har vi vist at eksperimentell hyperglykemi (streptozotocin-indusert diabetes) svekker iskemi-indusert EPC-mobilisering, som korrigeres ved basal insulinbehandling [13]. De gunstige effektene av intensivering av antidiabetisk terapi har blitt underbygget i en korttidsstudie på mennesker [14], men mekanismene som er ansvarlige for denne effekten er ufullstendig forstått. En antatt mekanisme er stimulering av nitrogenoksidproduksjonen inne i benmargens mikromiljø. Dette er i samsvar med en nylig observasjon fra vår at insulin faktisk stimulerer produksjonen av NO [15]. I benmargen følges dette av aktivering av MMP9, spaltning av membranbundet c-kit-ligand, som igjen svekker celle-matrise-interaksjoner og utløser EPC-mobilisering [16]. Det er foreløpig ukjent om dette fenomenet er mediert av insulin i seg selv eller ved reduksjon av plasmaglukose, og om det eksisterer forskjeller mellom insulinformuleringer. Sannsynligvis, for å virke på det sentrale EPC-rommet (benmarg), må insulin nå margmikromiljøet i tilstrekkelig høye konsentrasjoner, et mål som fortrinnsvis kan oppnås med spesifikke insulinanaloger, slik som insulin detemir.

Det har blitt antydet at vektøkning, som følger oppstart av insulinbehandling, kan ha negative effekter på store kardiovaskulære utfall. Relatert til denne forestillingen gjenspeiler ikke bare EPC-poolen den globale kardiometabolske profilen, men den er også negativt relatert til visceral adiposity [4]. I en musemodell for fedme og diabetes er generasjon og funksjon av EPC dypt endret [17], mens det har blitt antydet at leptin og andre adipokiner kan mediere denne effekten [18]. Nettomoduleringen av EPC-er ved insulinbehandling kan derfor skyldes balansen mellom margmobilisering og den negative effekten av økt fett. Derfor kan bruk av et vektnøytralt insulin, slik som insulin detemir, gi ytterligere fordeler ved å øke EPC-poolen.

Studiedesign Randomisert cross-over studie som sammenligner insulin detemir og insulin glargin lagt til gjeldende oralt antidiabetisk regime i dårlig kontrollert (HbA1c≥8,5 %) type 2 diabetespasienter med hjerte- og karsykdommer.

Crossover-designet vil tillate kontroll for tidligere behandling og gi en mer grundig sammenligning mellom de to behandlingene som undersøkes.

Rekruttering og randomisering vil foregå i løpet av 6 måneder.

1. Basalmålinger (ved null)
2. Randomisering for å motta insulin detemir eller glargin (ved tidspunkt null)
3. Første 3 måneder med behandling
4. Annonseinterimsmålinger (ved 3 måneder)
5. Skift til det andre insulinet i 3 måneder
6. Endelige målinger (ved 6 måneder) De første resultatene vil være tilgjengelige mellom 6 og 12 måneder fra begynnelsen av studien, avhengig av tiden som trengs for rekruttering.

Frafall ved akutte sykdommer eller infeksjoner, akutte kardiovaskulære hendelser eller sykehusinnleggelse i studieperioden. Forventet frafallsprosent <10 %.

Behandlingsprotokoll En protokoll lik den beskrevet av [19] vil bli implementert. En gang daglig subkutan insulin detemir eller insulin glargin vil bli lagt til gjeldende orale glukosesenkende legemidler. Doser av orale midler vil forbli uendret i løpet av studieperioden. Basert på selvmålte fastende plasmaglukosenivåer (gjennomsnittlige registreringer fra 3 påfølgende dager), vil insulindoser bli titrert, med sikte på fastekonsentrasjoner på <110 mg/dl. Start daglig dose vil være 10 U og deretter titreres individuelt av klinikk eller telefonkontakter på en ukentlig basis, ved å bruke algoritmen beskrevet i [19]. HbA1c vil bli målt ved slutten av behandlingsperioden på 3 måneder. Ved å skifte fra det ene til det andre insulinregimet, vil gjeldende daglige insulinenheter opprettholdes og deretter titreres på nytt etter behov