Minimalizace dávek antipsychotické medikace u starších pacientů se schizofrenií.

Antipsychotika hrají ústřední roli v léčbě schizofrenie bez ohledu na věk pacienta. Stárnutí je spojeno se zvýšenou citlivostí na nežádoucí účinky léků, včetně nežádoucích účinků antipsychotik. Tato obava se odráží v klinických doporučeních doporučujících použití nižších dávek antipsychotik u starších pacientů. Například doporučení Expert Consensus Guideline doporučuje dávkování risperidonu 1,25 - 3,5 mg/den starším pacientům ve věku 65 let a starším se schizofrenií ve srovnání s doporučenou dávkou 2,5 - 6,5 mg/den mladším pacientům. Pro olanzapin je doporučená dávka 7,5 mg/den.

Riziko většiny nežádoucích účinků antipsychotik je závislé na dávce a přispívá ke špatné adherenci a horšímu výsledku. Kromě „objektivních“ (ve smyslu externě projevených) nežádoucích účinků včetně motorických a autonomních vedlejších účinků se již dlouho uznává, že antipsychotika jsou také spojena s negativním subjektivním pocitem pohody, který byl označen jako „neuroleptická dysforie“. ". Tento nepříznivý účinek se nedávno vrátil do centra pozornosti v literatuře, protože má kritické důsledky pro adherenci a zotavení a byl také spojen s úrovněmi obsazení striatálního D2 receptoru spojeného s motorickými vedlejšími účinky typických i atypických antipsychotik. Koncepčně ji tedy lze považovat za jemnou nemotorickou formu extrapyramidových symptomů (EPS), která se může projevit v dávkách nižších než u motorických EPS a může skutečně představovat skutečný „neuroleptický práh“, který před dvěma desetiletími popsal McEvoy. Očekává se tedy, že optimální dávkování antipsychotických léků (při klinických úrovních obsazenosti D2) povede k lepšímu subjektivnímu zážitku, což povede ke zvýšené adherenci k antipsychotickým lékům.

Bylo hlášeno, že atypická antipsychotika vykazují rozdílné účinky na zvýšení tělesné hmotnosti a metabolické vedlejší účinky s účinkem dávky stanovené pro olanzapin, ale nikoli pro risperidon. Byl také popsán vliv dávky na elevaci prolaktinu, což vyvolalo obavy z rizika osteoporózy a v menší míře karcinomu prsu. A konečně, motorické vedlejší účinky jsou možná nejznámějším důsledkem antipsychotických léků souvisejícím s dávkou, a to platí zejména pro risperidon. Lemmen a kol. v kombinované analýze 12 dvojitě zaslepených studií s risperidonem, zahrnujících 2 074 pacientů, ukázaly, že vyšší dávky antipsychotik byly hlášeny jako spojené s rozvojem EPS; navíc vliv tohoto faktoru byl výraznější u starších osob. Dále bylo hlášeno, že vyšší kumulativní množství předepsaných antipsychotik zvyšuje riziko rozvoje tardivní dyskineze. Tyto motorické vedlejší účinky často nejen zhoršují aktivity každodenního života, ale také se očekává, že budou spojeny s nežádoucími příhodami, jako jsou pády a aspirace. Kromě toho bylo hlášeno, že EPS je spojen s kognitivní dysfunkcí, i když stále není jisté, do jaké míry EPS přímo a nepřímo ovlivňuje tuto kognitivní poruchu.

Risperidon a olanzapin jsou nejrozšířenější antipsychotická léčiva a risperidon byl uveden na trh pro použití při poruchách chování při demenci ve Spojených státech. Navíc jsou oba dostupné v obecné formě, díky čemuž jsou dostupnější. Naše klinické zkušenosti, stejně jako předběžné údaje z CAMH, naznačují, že pokyny pro dávkování pro starší pacienty se schizofrenií nemusí být univerzálně dodržovány a dávkování pacientů nemusí být nutně upravováno s věkem (osobní sdělení, Dr. Beth Sproule). Vzhledem k obavám souvisejícím s dávkou, senzitivitou související s věkem a nedávnými obavami z nadměrné mortality u pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky je rozumné a standardní postup postupné snižování dávky antipsychotik s rostoucím věkem u pacientů se schizofrenií. Postupné snižování dávky antipsychotik bylo úspěšně dokončeno v naturalistické studii pečlivě vybraných pacientů (n = 27) se schizofrenií a souvisejícími psychotickými poruchami ve věku 45 let a více. Snížení dávky o 40 % (z průměrné dávky 190 na 110 mg ekvivalentu chlorpromazinu) tolerovalo 70 % vzorku, u kterých nedošlo k žádnému zvýšení psychotických příznaků po 6 měsících, což naznačuje, že většina starších pacientů toleruje nižší dávku antipsychotik bez nepříznivého klinického výsledku . Dále, ti jedinci, kteří vykazovali zhoršení psychotických symptomů, byli stabilizováni během několika dnů s malým zvýšením dávky neuroleptika oproti poslední dávce, na které byl pacient stabilizován a žádní pacienti nevyžadovali hospitalizaci. Tyto výsledky jsou v souladu s dokumentovanou bezpečností a klinickou hodnotou postupného snižování dávky antipsychotik u mladších pacientů se schizofrenií.

Předchozí studie PET u dospělých pacientů se schizofrenií ukázaly, že klinická odpověď je nepravděpodobná pod obsazením striatálního dopaminového D2 receptoru 65 % a naopak velmi pravděpodobné motorické vedlejší účinky při obsazení nad 80 %. Toto terapeutické okno pro risperidon, pokud jde o obsazenost, odpovídá rozmezí klinické terapeutické dávky 2–6 mg, přičemž dávka 2 mg sotva dosahuje prahu obsazenosti 65 %. Nižší rozmezí dávek doporučené klinickými doporučeními pro starší pacienty se schizofrenií (1,25 – 3,5 mg pro risperidon) naznačuje, že terapeutické okno je u starších pacientů nižší. Dá se tedy očekávat, že dávkování antipsychotika buď na horních hranicích tohoto dávkového rozmezí nebo nad těmito limity bude spojeno se subjektivním nebo objektivním EPS, a vyžaduje zkoušku nižšího dávkování podle pokynů. Tort et al skutečně simulovali vztah mezi plazmatickou hladinou a obsazením D2 pro atypická antipsychotika na základě jejich afinity k receptoru D2 a došli k závěru, že v přítomnosti EPS by mohla být dávka antipsychotika snížena na polovinu a výsledná obsazenost D2 by byla nižší. očekává se, že zůstane dobře v rámci terapeutického okna obsazenosti D2 65–80 %. Pokud starší pacienti se schizofrenií skutečně reagují a vykazují udržení zdraví při nižších dávkách, naznačuje to, že může být zapojen jeden nebo více z následujících mechanismů: (a) pro danou dávku dosahují ekvivalentních plazmatických hladin jako mladší pacienti, (b ) pro danou hladinu léčiva v plazmě dosahují vyšší centrální obsazenosti nebo (c) vykazují klinickou odpověď při nižší hladině obsazenosti.

Navrhujeme prospektivní studii ke zhodnocení obsazenosti dopaminového D2 receptoru před a po postupném 40% snížení dávky risperidonu a olanzapinu, kterého bylo bezpečně dosaženo u pacientů starších 45 let v minulé studii při stanovení cílové dávky nad spodní hranicí rozmezí dávek doporučené v klinických doporučeních, tj. 1,5 mg/den pro risperidon a 7,5 mg/den pro olanzapin pro starší pacienty. Naším cílem je dát do souvislosti změny klinického výsledku, včetně subjektivních a objektivních klinických hodnocení, k obsazenosti striatálního dopaminového D2 receptoru a porovnat tyto výsledky s údaji pro mladší pacienty v literatuře.