Minimalizowanie dawek leków przeciwpsychotycznych u starszych pacjentów ze schizofrenią.

Leki przeciwpsychotyczne odgrywają kluczową rolę w leczeniu schizofrenii niezależnie od wieku pacjenta. Starzenie się wiąże się ze zwiększoną wrażliwością na działania niepożądane leków, w tym działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych. Obawa ta znajduje odzwierciedlenie w wytycznych klinicznych zalecających stosowanie mniejszych dawek leków przeciwpsychotycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Na przykład wytyczne ekspertów zalecają dawkowanie rysperydonu w zakresie 1,25-3,5 mg/d dla starszych pacjentów w wieku 65 lat i starszych ze schizofrenią, w porównaniu z zalecaną dawką 2,5-6,5 mg/d dla młodszych pacjentów. Zalecana dawka olanzapiny wynosi 7,5 mg/dobę.

Ryzyko większości działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych jest zależne od dawki i przyczynia się do słabego przestrzegania zaleceń i gorszych wyników leczenia. Oprócz „obiektywnych” (w sensie manifestujących się na zewnątrz) działań niepożądanych, w tym motorycznych i autonomicznych skutków ubocznych, od dawna wiadomo, że leki przeciwpsychotyczne są również związane z negatywnym subiektywnym poczuciem dobrego samopoczucia, które zostało nazwane „dysforią neuroleptyczną”. ". Ten niekorzystny efekt powrócił ostatnio w centrum uwagi w literaturze, ponieważ ma krytyczne implikacje dla przestrzegania zaleceń i powrotu do zdrowia, a także jest związany z poziomami zajętości receptora D2 w prążkowiu związanym z motorycznymi skutkami ubocznymi zarówno typowych, jak i atypowych leków przeciwpsychotycznych. Dlatego koncepcyjnie można go uznać za subtelną, niemotoryczną postać objawów pozapiramidowych (EPS), która może objawiać się przy dawkach niższych niż w przypadku motorycznego EPS i może rzeczywiście reprezentować prawdziwy „próg neuroleptyczny” opisany przez McEvoya dwie dekady temu. Zatem oczekuje się, że optymalne dawkowanie leków przeciwpsychotycznych (na klinicznych poziomach zajętości D2) doprowadzi do lepszego subiektywnego doświadczenia, co spowoduje zwiększone przestrzeganie leków przeciwpsychotycznych.

Zgłaszano, że atypowe leki przeciwpsychotyczne wykazują zróżnicowany wpływ na przyrost masy ciała i metaboliczne skutki uboczne, z wpływem dawki ustalonej dla olanzapiny, ale nie dla rysperydonu. Zgłaszano również wpływ dawki na zwiększenie stężenia prolaktyny, co wzbudziło obawy dotyczące ryzyka osteoporozy i, w mniejszym stopniu, raka piersi. Wreszcie, motoryczne skutki uboczne są prawdopodobnie najbardziej znanymi konsekwencjami leków przeciwpsychotycznych, zależnymi od dawki, i dotyczy to szczególnie rysperydonu. Lemmena i in. wykazali, że wyższe dawki leków przeciwpsychotycznych były związane z rozwojem EPS w połączonej analizie 12 podwójnie ślepych prób z risperidonem, w tym 2074 pacjentów; ponadto wpływ tego czynnika był bardziej widoczny u osób starszych. Ponadto zgłaszano, że większe skumulowane ilości przepisanych leków przeciwpsychotycznych zwiększają ryzyko rozwoju późnych dyskinez. Te motoryczne skutki uboczne często nie tylko upośledzają codzienne czynności, ale również mogą być związane z niepożądanymi incydentami, takimi jak upadki i aspiracja. Ponadto zgłaszano, że EPS jest związany z dysfunkcjami poznawczymi, chociaż nadal nie jest pewne, w jakim stopniu EPS wpływa bezpośrednio i pośrednio na to zaburzenie poznawcze.

Risperidon i olanzapina są najczęściej stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi, a risperidon jest sprzedawany w Stanach Zjednoczonych do stosowania w zaburzeniach zachowania w demencji. Co więcej, oba są dostępne w formie ogólnej, dzięki czemu są bardziej dostępne. Nasze doświadczenie kliniczne, a także wstępne dane z CAMH sugerują, że wytyczne dotyczące dawkowania u starszych pacjentów ze schizofrenią mogą nie być powszechnie przestrzegane, a dawkowanie pacjentów niekoniecznie musi być dostosowywane do wieku (komunikacja osobista, dr Beth Sproule). Biorąc pod uwagę obawy związane z dawką, wrażliwość związaną z wiekiem i niedawne obawy dotyczące zwiększonej śmiertelności u pacjentów z otępieniem leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zarówno rozsądną, jak i standardową praktyką jest stopniowe zmniejszanie dawki leków przeciwpsychotycznych wraz z wiekiem u pacjentów ze schizofrenią. Stopniowe zmniejszanie dawki leków przeciwpsychotycznych zostało pomyślnie zakończone w naturalistycznym badaniu starannie wybranych pacjentów (n = 27) ze schizofrenią i pokrewnymi zaburzeniami psychotycznymi w wieku 45 lat i starszych. Zmniejszenie dawki o 40% (od średniej dawki 190 do 110 mg ekwiwalentu chloropromazyny) było tolerowane przez 70% badanych, u których nie wystąpiło nasilenie objawów psychotycznych po 6 miesiącach, co sugeruje, że większość starszych pacjentów toleruje niższą dawkę leku przeciwpsychotycznego bez niekorzystnych skutków klinicznych . Co więcej, ci pacjenci, którzy wykazali pogorszenie objawów psychotycznych, zostali ustabilizowani w ciągu kilku dni z niewielkim zwiększeniem dawki neuroleptyku w stosunku do ostatniej dawki, po której pacjent był ustabilizowany i żaden pacjent nie wymagał hospitalizacji. Wyniki te są zgodne z udokumentowanym bezpieczeństwem i wartością kliniczną stopniowego zmniejszania dawek leków przeciwpsychotycznych u młodszych pacjentów ze schizofrenią.

Wcześniejsze badania PET u dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazały, że odpowiedź kliniczna jest mało prawdopodobna poniżej obłożenia receptora dopaminy D2 w prążkowiu wynoszącym 65% i odwrotnie, bardzo prawdopodobne są motoryczne skutki uboczne przy obłożeniu przekraczającym 80%. To okno terapeutyczne dla risperidonu pod względem obłożenia jest zgodne z zakresem klinicznej dawki terapeutycznej 2-6 mg, przy czym dawka 2 mg ledwo osiąga próg obłożenia wynoszący 65%. Niższy zakres dawek zalecany w wytycznych klinicznych dla pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią (1,25 – 3,5 mg rysperydonu) sugeruje, że okno terapeutyczne jest niższe dla pacjentów w podeszłym wieku. Tak więc oczekuje się, że dawkowanie leku przeciwpsychotycznego w górnych granicach tego zakresu dawek lub powyżej tych granic będzie związane z subiektywnym lub obiektywnym EPS i uzasadnia próbę zastosowania niższych dawek zgodnie z wytycznymi. Rzeczywiście, Tort i wsp. przeprowadzili symulację związku między poziomem w osoczu a zajęciem D2 atypowych leków przeciwpsychotycznych na podstawie ich powinowactwa do receptora D2 i doszli do wniosku, że w obecności EPS dawka przeciwpsychotyczna mogłaby być zmniejszona o połowę, a wynikowa zajętość D2 byłaby oczekuje się, że utrzyma się dobrze w terapeutycznym oknie obłożenia D2 wynoszącym 65-80%. Jeśli starsi pacjenci ze schizofrenią rzeczywiście reagują i wykazują dobre samopoczucie przy niższych dawkach, sugeruje to, że może być zaangażowany jeden lub więcej z następujących mechanizmów: (a) dla danej dawki osiągają oni takie same poziomy w osoczu jak młodsi pacjenci, (b) ) dla danego poziomu leku w osoczu osiągają wyższe wysycenie centralne lub (c) wykazują odpowiedź kliniczną przy niższym poziomie wysycenia.

Proponujemy prospektywne badanie oceniające wysycenie receptora dopaminy D2 przed i po stopniowej 40% redukcji dawki risperidonu i olanzapiny, którą bezpiecznie osiągnięto u pacjentów w wieku powyżej 45 lat w poprzednim badaniu, ustalając dawkę docelową powyżej dolnej granicy zakres dawek zalecany w wytycznych klinicznych, tj. 1,5 mg/dobę i 7,5 mg/dobę odpowiednio dla risperidonu i olanzapiny dla starszych pacjentów. Naszym celem jest powiązanie zmian wyników klinicznych, w tym subiektywnych i obiektywnych ocen klinicznych, z obłożeniem receptora dopaminy D2 w prążkowiu i porównanie tych wyników z danymi dotyczącymi młodszych pacjentów w literaturze.