Minimaliseren van doses antipsychotische medicatie bij oudere patiënten met schizofrenie.

Antipsychotica spelen een centrale rol bij de behandeling van schizofrenie, ongeacht de leeftijd van de patiënt. Veroudering gaat gepaard met een verhoogde gevoeligheid voor bijwerkingen van geneesmiddelen, waaronder bijwerkingen van antipsychotica. Deze bezorgdheid komt tot uiting in klinische richtlijnen die het gebruik van lagere doses antipsychotica bij oudere patiënten aanbevelen. De Expert Consensus Guideline beveelt bijvoorbeeld een dosering van risperidon aan van 1,25 - 3,5 mg/dag voor oudere patiënten van 65 jaar en ouder met schizofrenie, vergeleken met de aanbevolen dosis van 2,5 - 6,5 mg/dag voor jongere patiënten. Voor olanzapine is de aanbevolen dosering 7,5 mg/dag.

Het risico op de meeste bijwerkingen van antipsychotica is dosisgerelateerd en draagt ​​bij aan een slechte therapietrouw en een slechter resultaat. Naast "objectieve" (in de zin van extern gemanifesteerde) nadelige effecten, waaronder motorische en autonome bijwerkingen, wordt al lang erkend dat antipsychotica ook worden geassocieerd met een negatief subjectief gevoel van welzijn dat "neuroleptische dysforie" wordt genoemd. ". Dit nadelige effect is onlangs weer in de schijnwerpers gezet in de literatuur, omdat het cruciale implicaties heeft voor therapietrouw en herstel, en het is ook in verband gebracht met niveaus van striatale D2-receptorbezetting geassocieerd met motorische bijwerkingen van zowel typische als atypische antipsychotica. Conceptueel kan het daarom worden beschouwd als een subtiele niet-motorische vorm van extrapiramidale symptomen (EPS) die zich kan manifesteren bij lagere doses dan voor motorische EPS en die inderdaad de echte "neuroleptische drempel" kan vertegenwoordigen die twee decennia geleden door McEvoy werd beschreven. Aldus zou verwacht worden dat een optimale dosering van antipsychotica (op klinische niveaus van D2-bezetting) zou leiden tot een betere subjectieve ervaring, resulterend in een verbeterde therapietrouw aan antipsychotica.

Van atypische antipsychotica is gemeld dat ze differentiële effecten op gewichtstoename en metabole bijwerkingen vertonen, met een effect van de dosis vastgesteld voor olanzapine maar niet voor risperidon. Het effect van de dosis op de prolactineverhoging is ook gemeld, wat aanleiding heeft gegeven tot bezorgdheid over het risico op osteoporose en in mindere mate borstcarcinoom. Ten slotte zijn motorische bijwerkingen misschien wel het bekendste dosisgerelateerde gevolg van antipsychotica, en dit geldt in het bijzonder voor risperidon. Lemmen et al. toonde aan dat hogere doses antipsychotica werden geassocieerd met ontwikkeling tot EPS in een gecombineerde analyse van 12 dubbelblinde onderzoeken met risperidon, waaronder 2.074 patiënten; bovendien was de invloed van deze factor prominenter aanwezig bij ouderen. Bovendien is gemeld dat hogere cumulatieve hoeveelheden voorgeschreven antipsychotica het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie verhogen. Deze motorische bijwerkingen belemmeren vaak niet alleen de activiteiten van het dagelijks leven, maar gaan naar verwachting ook gepaard met ongewenste incidenten zoals vallen en aspiraties. Bovendien is gemeld dat EPS in verband wordt gebracht met cognitieve disfunctie, hoewel het nog steeds onzeker is in welke mate EPS deze cognitieve stoornis direct en indirect beïnvloedt.

Risperidon en olanzapine zijn de meest gebruikte antipsychotica, en risperidon is op de markt gebracht voor gebruik bij gedragsstoornissen bij dementie in de Verenigde Staten. Bovendien zijn ze allebei in generieke vorm beschikbaar, waardoor het op grotere schaal beschikbaar is. Onze klinische ervaring, evenals voorlopige gegevens bij CAMH, suggereren dat de doseringsrichtlijnen voor oudere patiënten met schizofrenie mogelijk niet universeel worden gevolgd en dat de dosering van patiënten niet noodzakelijkerwijs wordt aangepast met de leeftijd (persoonlijke mededeling, Dr. Beth Sproule). Gezien de dosisgerelateerde zorgen, leeftijdsgerelateerde gevoeligheid en recente zorgen over extra mortaliteit bij patiënten met dementie die worden behandeld met atypische antipsychotica, is het zowel redelijk als standaardpraktijk om de dosis antipsychotica geleidelijk te verlagen met toenemende leeftijd bij patiënten met schizofrenie. Geleidelijke dosisverlaging van antipsychotica werd met succes voltooid in een naturalistisch onderzoek bij zorgvuldig geselecteerde patiënten (n = 27) met schizofrenie en verwante psychotische stoornissen van 45 jaar en ouder. Een dosisverlaging van 40% (van gemiddelde dosis 190 tot 110 mg chloorpromazine-equivalent) werd getolereerd door 70% van de steekproef die na 6 maanden geen toename van psychotische symptomen ervoer, wat suggereert dat de meeste oudere patiënten een lagere dosis antipsychoticum verdragen zonder nadelig klinisch resultaat . Verder werden die proefpersonen die verergering van psychotische symptomen vertoonden binnen enkele dagen gestabiliseerd met een kleine verhoging van de neurolepticadosering ten opzichte van de laatste dosering waarop de patiënt was gestabiliseerd en geen enkele patiënt had ziekenhuisopname nodig. Deze resultaten komen overeen met de gedocumenteerde veiligheid en klinische waarde van geleidelijke dosisverlaging van antipsychotica bij jongere patiënten met schizofrenie.

Eerdere PET-onderzoeken bij volwassen patiënten met schizofrenie hebben aangetoond dat klinische respons onwaarschijnlijk is onder een striatale dopamine D2-receptorbezetting van 65%, en omgekeerd zeer waarschijnlijk motorische bijwerkingen bij een bezettingsgraad van meer dan 80%. Dit therapeutische venster voor risperidon in termen van bezettingsgraad komt overeen met het klinische therapeutische dosisbereik van 2 - 6 mg, waarbij de dosis van 2 mg amper de bezettingsdrempel van 65 % bereikt. Het lagere dosisbereik aanbevolen door klinische richtlijnen voor oudere patiënten met schizofrenie (1,25 - 3,5 mg voor risperidon) suggereert dat het therapeutisch venster lager is voor oudere patiënten. Dus het doseren van het antipsychoticum aan de bovengrenzen van dit dosisbereik, of boven deze limieten, zou naar verwachting gepaard gaan met subjectieve of objectieve EPS, en rechtvaardigt een proef met lagere dosering volgens de richtlijnen. Tort et al hebben inderdaad de relatie tussen plasmaspiegel en D2-bezetting voor de atypische antipsychotica gesimuleerd op basis van hun affiniteit voor de D2-receptor en geconcludeerd dat in aanwezigheid van EPS de antipsychotische dosis heel goed zou kunnen worden gehalveerd en de resulterende D2-bezetting zou zijn zal naar verwachting ruim binnen het therapeutische venster voor bezettingsgraad D2 van 65-80% blijven. Als de oudere patiënten met schizofrenie inderdaad reageren en gezond blijven bij lagere doses, suggereert dit dat een of meer van de volgende mechanismen een rol kunnen spelen: (a) voor een gegeven dosis bereiken ze gelijkwaardige plasmaspiegels als jongere patiënten, (b ) voor een gegeven plasmageneesmiddelniveau bereiken ze een hogere centrale bezetting, of (c) ze vertonen een klinische respons bij een lager bezettingsniveau.

We stellen een prospectieve studie voor om de dopamine D2-receptorbezetting te beoordelen voor en na een geleidelijke 40% dosisverlaging van risperidon en olanzapine die veilig werd bereikt bij patiënten ouder dan 45 jaar in een eerdere studie, waarbij een streefdosis werd vastgesteld boven de ondergrens van de dosisbereik aanbevolen in klinische richtlijnen, dwz 1,5 mg/dag en 7,5 mg/dag voor respectievelijk risperidon en olanzapine, voor oudere patiënten. Ons doel is om veranderingen in de klinische uitkomst, inclusief subjectieve en objectieve klinische beoordelingen, te relateren aan de bezetting van de striatale dopamine D2-receptor, en deze resultaten te vergelijken met de gegevens voor jongere patiënten in de literatuur.