Ridurre al minimo le dosi di farmaci antipsicotici nei pazienti anziani con schizofrenia.

Gli antipsicotici svolgono un ruolo centrale nel trattamento della schizofrenia indipendentemente dall'età del paziente. L'invecchiamento è associato a una maggiore sensibilità agli effetti avversi dei farmaci, compresi gli effetti avversi degli antipsicotici. Questa preoccupazione si riflette nelle linee guida cliniche che raccomandano l'uso di dosi più basse di antipsicotici nei pazienti anziani. Ad esempio, le linee guida di consenso degli esperti raccomandano il dosaggio di risperidone a 1,25 - 3,5 mg/die per i pazienti più anziani di età pari o superiore a 65 anni affetti da schizofrenia, rispetto alla dose raccomandata di 2,5 - 6,5 mg/die per i pazienti più giovani. Per olanzapina la dose raccomandata è di 7,5 mg/die.

Il rischio per la maggior parte degli effetti avversi dei farmaci antipsicotici è correlato alla dose e contribuisce a una scarsa aderenza e a un esito peggiore. Oltre agli effetti avversi "oggettivi" (nel senso di manifestati esternamente) inclusi gli effetti collaterali motori e autonomici, è stato a lungo riconosciuto che gli antipsicotici sono anche associati a un senso soggettivo negativo di benessere che è stato definito "disforia neurolettica". ". Questo effetto avverso è recentemente tornato alla ribalta in letteratura poiché ha implicazioni critiche per l'aderenza e il recupero ed è stato anche associato a livelli di occupazione del recettore D2 striatale associati a effetti collaterali motori di antipsicotici sia tipici che atipici. Concettualmente, quindi, può essere considerata una sottile forma non motoria di sintomi extrapiramidali (EPS) che può manifestarsi a dosi inferiori rispetto all'EPS motorio e può infatti rappresentare la vera "soglia neurolettica" descritta da McEvoy due decenni fa. Pertanto, il dosaggio ottimale dei farmaci antipsicotici (a livelli clinici di occupazione D2) dovrebbe portare a una migliore esperienza soggettiva, con conseguente maggiore aderenza ai farmaci antipsicotici.

È stato riportato che i farmaci antipsicotici atipici mostrano effetti differenziali sull'aumento di peso e effetti collaterali metabolici, con un effetto della dose stabilita per olanzapina ma non per risperidone. È stato riportato anche l'effetto della dose sull'aumento della prolattina, che ha sollevato preoccupazioni circa il rischio di osteoporosi e, in misura minore, di carcinoma mammario. Infine, gli effetti collaterali motori sono forse la conseguenza dose-dipendente più nota dei farmaci antipsicotici, e questo è particolarmente vero per il risperidone. Lemmen et al. ha dimostrato che dosi più elevate di antipsicotici sono state segnalate come associate allo sviluppo di EPS in un'analisi combinata di 12 studi in doppio cieco con risperidone, inclusi 2.074 pazienti; inoltre, l'influenza di questo fattore era più evidente negli anziani. Inoltre, è stato riportato che quantità cumulative più elevate di antipsicotici prescritti aumentano il rischio di sviluppare discinesia tardiva. Questi effetti collaterali motori spesso non solo compromettono le attività della vita quotidiana, ma si prevede che siano anche associati a incidenti indesiderati come cadute e aspirazione. Inoltre, è stato riportato che l'EPS è associato a disfunzione cognitiva, sebbene non sia ancora chiaro in che misura l'EPS influisca direttamente e indirettamente su questo deterioramento cognitivo.

Risperidone e olanzapina sono i farmaci antipsicotici più utilizzati e risperidone è stato commercializzato per l'uso di disturbi comportamentali nella demenza negli Stati Uniti. Inoltre, sono entrambi disponibili in forma generica, rendendolo più ampiamente disponibile. La nostra esperienza clinica, così come i dati preliminari al CAMH, suggerisce che le linee guida sul dosaggio per i pazienti anziani con schizofrenia potrebbero non essere seguite universalmente e il dosaggio dei pazienti potrebbe non essere necessariamente aggiustato con l'età (comunicazione personale, dott.ssa Beth Sproule). Date le preoccupazioni relative alla dose, la sensibilità correlata all'età e le recenti preoccupazioni sull'eccesso di mortalità nei pazienti con demenza trattati con antipsicotici atipici, è pratica ragionevole e standard ridurre gradualmente la dose di antipsicotici con l'aumentare dell'età nei pazienti con schizofrenia. La graduale riduzione della dose di antipsicotico è stata completata con successo in uno studio naturalistico, di pazienti accuratamente selezionati (n = 27) con schizofrenia e disturbi psicotici correlati di età pari o superiore a 45 anni. Una riduzione della dose del 40% (da una dose media di 190 a 110 mg di clorpromazina equivalente) è stata tollerata dal 70% del campione che non ha manifestato alcun aumento dei sintomi psicotici dopo 6 mesi, suggerendo che la maggior parte dei pazienti più anziani tollera una dose inferiore di antipsicotico senza esiti clinici avversi . Inoltre, quei soggetti che hanno mostrato un peggioramento dei sintomi psicotici sono stati stabilizzati entro diversi giorni con un piccolo aumento del dosaggio dei neurolettici rispetto all'ultimo dosaggio a cui il paziente era stato stabilizzato e nessun paziente ha richiesto il ricovero in ospedale. Questi risultati sono coerenti con la sicurezza documentata e il valore clinico della graduale riduzione della dose di antipsicotico nei pazienti più giovani con schizofrenia.

Precedenti studi PET in pazienti adulti affetti da schizofrenia hanno dimostrato che la risposta clinica è improbabile al di sotto del 65% di occupazione del recettore D2 della dopamina striatale e, al contrario, gli effetti collaterali motori sono molto probabili con occupazioni superiori all'80%. Questa finestra terapeutica per risperidone in termini di occupazione è coerente con l'intervallo di dose terapeutica clinica di 2 - 6 mg, con la dose di 2 mg che raggiunge a malapena la soglia di occupazione del 65 %. L'intervallo di dosaggio più basso raccomandato dalle linee guida cliniche per i pazienti anziani affetti da schizofrenia (1,25 - 3,5 mg per risperidone) suggerisce che la finestra terapeutica è inferiore per i pazienti anziani. Pertanto, il dosaggio dell'antipsicotico ai limiti superiori di questo intervallo di dose, o al di sopra di questi limiti, dovrebbe essere associato a EPS soggettivo o oggettivo e garantisce una prova di dosaggio inferiore secondo le linee guida. In effetti, Tort et al. hanno simulato la relazione tra livello plasmatico e occupazione D2 per i farmaci antipsicotici atipici in base alla loro affinità per il recettore D2 e ​​hanno concluso che in presenza di EPS la dose antipsicotica potrebbe essere dimezzata e l'occupazione D2 risultante sarebbe dovrebbe rimanere ben all'interno della finestra terapeutica dell'occupazione D2 del 65-80 %. Se i pazienti anziani affetti da schizofrenia rispondono effettivamente e mostrano il mantenimento del benessere a dosi più basse, ciò suggerisce che potrebbero essere coinvolti uno o più dei seguenti meccanismi: (a) per una data dose raggiungono livelli plasmatici equivalenti a quelli dei pazienti più giovani, (b ) per un dato livello plasmatico di farmaco raggiungono una maggiore occupazione centrale, o (c) mostrano una risposta clinica a un livello inferiore di occupazione.

Proponiamo uno studio prospettico per valutare l'occupazione del recettore D2 della dopamina prima e dopo una riduzione graduale della dose del 40% di risperidone e olanzapina che è stata raggiunta in modo sicuro in pazienti di età superiore ai 45 anni in uno studio precedente, impostando una dose target al di sopra del limite inferiore del intervallo di dose raccomandato nelle linee guida cliniche, cioè 1,5 mg/die e 7,5 mg/die rispettivamente per risperidone e olanzapina, per i pazienti più anziani. Il nostro obiettivo è mettere in relazione i cambiamenti nell'esito clinico, comprese le valutazioni cliniche soggettive e oggettive, con l'occupazione del recettore D2 della dopamina striatale e confrontare questi risultati con i dati per i pazienti più giovani in letteratura.