Minimering af doser af antipsykotisk medicin hos ældre patienter med skizofreni.

Antipsykotika spiller en central rolle i behandlingen af ​​skizofreni uanset patientens alder. Aldring er forbundet med en øget følsomhed over for lægemiddelbivirkninger, herunder bivirkninger fra antipsykotika. Denne bekymring afspejles i kliniske retningslinjer, der anbefaler brug af lavere doser af antipsykotika til ældre patienter. For eksempel anbefaler Expert Consensus Guideline at dosere risperidon på 1,25 - 3,5 mg/d til ældre patienter i alderen 65 og ældre med skizofreni sammenlignet med den anbefalede dosis på 2,5 - 6,5 mg/d for yngre patienter. For olanzapin er den anbefalede dosis 7,5 mg/dag.

Risikoen for de fleste bivirkninger fra antipsykotiske lægemidler er dosisrelateret og bidrager til dårlig adhærens og dårligere resultat. Ud over "objektive" (i betydningen eksternt manifesterede) bivirkninger, herunder motoriske og autonome bivirkninger, har det længe været erkendt, at antipsykotika også er forbundet med en negativ subjektiv følelse af velvære, der er blevet betegnet som "neuroleptisk dysfori ". Denne negative virkning er for nylig vendt tilbage til rampelyset i litteraturen, da den har kritiske implikationer for adhærens og restitution, og den er også blevet forbundet med niveauer af striatal D2-receptorbelægning forbundet med motoriske bivirkninger af både typiske og atypiske antipsykotika. Konceptuelt kan det derfor betragtes som en subtil ikke-motorisk form for ekstrapyramidale symptomer (EPS), der kan manifesteres ved doser, der er lavere end for motorisk EPS, og som faktisk kan repræsentere den sande "neuroleptiske tærskel" beskrevet af McEvoy for to årtier siden. Således forventes optimal dosering af antipsykotiske lægemidler (ved kliniske niveauer af D2-belægning) at føre til bedre subjektiv oplevelse, hvilket resulterer i øget adhærens til antipsykotiske lægemidler.

Atypiske antipsykotiske lægemidler er blevet rapporteret at vise forskellige virkninger på vægtøgning og metaboliske bivirkninger, med en effekt af dosis fastsat for olanzapin, men ikke risperidon. Effekten af ​​dosis på prolaktinstigning er også blevet rapporteret, hvilket har givet anledning til bekymring for risikoen for osteoporose og i mindre grad brystcarcinom. Endelig er motoriske bivirkninger måske den bedst kendte dosisrelaterede konsekvens af antipsykotiske lægemidler, og dette gælder især for risperidon. Lemmen et al. viste, at højere doser af antipsykotika blev rapporteret at være forbundet med udvikling til EPS i en kombineret analyse af 12 dobbeltblindede forsøg med risperidon, inklusive 2.074 patienter; desuden var indflydelsen af ​​denne faktor mere fremtrædende hos de ældre. Desuden er højere kumulative mængder af ordinerede antipsykotika blevet rapporteret at øge risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi. Disse motoriske bivirkninger forringer ofte ikke kun dagligdagens aktiviteter, men forventes også at være forbundet med uønskede hændelser såsom fald og aspiration. Derudover er EPS blevet rapporteret at være forbundet med kognitiv dysfunktion, selvom det stadig er usikkert, i hvilket omfang EPS påvirker denne kognitive svækkelse direkte og indirekte.

Risperidon og olanzapin er de mest udbredte antipsykotiske lægemidler, og risperidon er blevet markedsført til brug af adfærdsforstyrrelser ved demens i USA. Desuden er de begge tilgængelige i generisk form, hvilket gør den mere tilgængelig. Vores kliniske erfaring, såvel som foreløbige data hos CAMH, tyder på, at doseringsretningslinjerne for ældre patienter med skizofreni muligvis ikke følges universelt, og patienternes dosering kan ikke nødvendigvis justeres med alderen (personlig kommunikation, Dr. Beth Sproule). I betragtning af de dosisrelaterede bekymringer, aldersrelateret følsomhed og nylige bekymringer om overdødelighed hos patienter med demens behandlet med atypiske antipsykotika, er det både rimelig og standardpraksis gradvist at reducere dosis af antipsykotika med stigende alder hos patienter med skizofreni. Gradvis antipsykotisk dosisreduktion blev gennemført med succes i en naturalistisk undersøgelse af nøje udvalgte patienter (n = 27) med skizofreni og relaterede psykotiske lidelser i alderen 45 år og ældre. En dosisreduktion på 40 % (fra gennemsnitlig dosis 190 til 110 mg chlorpromazinækvivalent) blev tolereret af 70 % af prøven, som ikke oplevede nogen stigning i psykotiske symptomer efter 6 måneder, hvilket tyder på, at de fleste ældre patienter tolererer en lavere dosis antipsykotisk medicin uden uønskede kliniske resultater . Yderligere blev de forsøgspersoner, som viste forværring af psykotiske symptomer, stabiliseret inden for adskillige dage med en lille stigning i neuroleptikadosis i forhold til den sidste dosis, hvor patienten var stabiliseret, og ingen patienter krævede hospitalsindlæggelse. Disse resultater er i overensstemmelse med den dokumenterede sikkerhed og kliniske værdi af gradvis antipsykotisk dosisreduktion hos yngre patienter med skizofreni.

Tidligere PET-studier med voksne patienter med skizofreni har vist, at klinisk respons usandsynligt er under striatal dopamin D2-receptorbelægning på 65 %, og omvendt motoriske bivirkninger meget sandsynlige ved belægninger på over 80 %. Dette terapeutiske vindue for risperidon med hensyn til belægning er i overensstemmelse med det kliniske terapeutiske dosisområde på 2 - 6 mg, hvor 2 mg-dosen knap når belægningstærsklen på 65 %. Det lavere dosisinterval anbefalet af kliniske retningslinjer for ældre patienter med skizofreni (1,25 - 3,5 mg for risperidon) tyder på, at det terapeutiske vindue er lavere for ældre patienter. Dosering af det antipsykotiske middel ved enten de øvre grænser af dette dosisområde eller over disse grænser forventes således at være forbundet med subjektiv eller objektiv EPS og berettiger et forsøg med lavere dosering i henhold til retningslinjerne. Faktisk har Tort et al simuleret forholdet mellem plasmaniveau og D2-belægning for de atypiske antipsykotiske lægemidler baseret på deres affinitet for D2-receptoren og konkluderet, at i nærvær af EPS kunne den antipsykotiske dosis meget vel halveres, og den resulterende D2-belægning ville være forventes at forblive et godt stykke inden for det terapeutiske vindue for D2-belægning på 65-80 %. Hvis ældre patienter med skizofreni faktisk reagerer og viser opretholdelse af velvære ved lavere doser, tyder det på, at en eller flere af følgende mekanismer kan være involveret: (a) for en given dosis når de tilsvarende plasmaniveauer som yngre patienter, (b ) for et givet plasmalægemiddelniveau opnår de højere central belægning, eller (c) de viser klinisk respons ved et lavere belægningsniveau.

Vi foreslår et prospektivt studie for at vurdere dopamin D2-receptorbelægning før og efter en gradvis 40 % dosisreduktion af risperidon og olanzapin, som var sikkert opnået hos patienter over 45 år i en tidligere undersøgelse, mens en måldosis blev sat over den nedre grænse for dosisinterval anbefalet i kliniske retningslinjer, dvs. 1,5 mg/dag og 7,5 mg/dag for henholdsvis risperidon og olanzapin til ældre patienter. Vores mål er at relatere ændringer i klinisk resultat, herunder subjektive og objektive kliniske vurderinger, til striatal dopamin D2-receptorbelægning og sammenligne disse resultater med data for yngre patienter i litteraturen.