Minimiser les doses de médicaments antipsychotiques chez les patients âgés atteints de schizophrénie.

Les antipsychotiques jouent un rôle central dans le traitement de la schizophrénie, quel que soit l'âge du patient. Le vieillissement est associé à une sensibilité accrue aux effets indésirables des médicaments, y compris les effets indésirables des antipsychotiques. Cette préoccupation se reflète dans les directives cliniques recommandant l'utilisation de doses plus faibles d'antipsychotiques chez les patients âgés. Par exemple, la directive de consensus d'experts recommande de doser la rispéridone à 1,25 - 3,5 mg/j pour les patients âgés de 65 ans et plus atteints de schizophrénie, par rapport à la dose recommandée à 2,5 - 6,5 mg/j pour les patients plus jeunes. Pour l'olanzapine, la dose recommandée est de 7,5 mg/jour.

Le risque de la plupart des effets indésirables des médicaments antipsychotiques est lié à la dose et contribue à une mauvaise observance et à une détérioration des résultats. En plus des effets indésirables "objectifs" (au sens d'effets indésirables manifestés de l'extérieur), y compris les effets secondaires moteurs et autonomes, il est reconnu depuis longtemps que les antipsychotiques sont également associés à un sentiment subjectif négatif de bien-être qui a été appelé "dysphorie neuroleptique". ". Cet effet indésirable est récemment revenu sur le devant de la scène dans la littérature car il a des implications critiques pour l'observance et la récupération, et a également été associé à des niveaux d'occupation des récepteurs striataux D2 associés aux effets secondaires moteurs des antipsychotiques typiques et atypiques. Conceptuellement, par conséquent, il peut être considéré comme une forme subtile non motrice de symptômes extrapyramidaux (EPS) qui peut se manifester à des doses inférieures à celles des EPS moteurs et peut en effet représenter le véritable "seuil neuroleptique" décrit par McEvoy il y a deux décennies. Ainsi, on s'attendrait à ce que le dosage optimal des médicaments antipsychotiques (aux niveaux cliniques d'occupation D2) conduise à une meilleure expérience subjective, entraînant une meilleure adhésion aux médicaments antipsychotiques.

Il a été rapporté que les antipsychotiques atypiques ont des effets différentiels sur la prise de poids et les effets secondaires métaboliques, avec un effet de dose établi pour l'olanzapine mais pas pour la rispéridone. L'effet de la dose sur l'élévation de la prolactine a également été rapporté, ce qui a soulevé des inquiétudes quant au risque d'ostéoporose et, dans une moindre mesure, de cancer du sein. Enfin, les effets secondaires moteurs sont peut-être la conséquence dose-dépendante la plus connue des médicaments antipsychotiques, et cela est particulièrement vrai pour la rispéridone. Lemen et al. ont montré que des doses plus élevées d'antipsychotiques étaient associées au développement d'EPS dans une analyse combinée de 12 essais en double aveugle avec la rispéridone, incluant 2 074 patients ; de plus, l'influence de ce facteur était plus importante chez les personnes âgées. De plus, il a été rapporté que des quantités cumulatives plus élevées d'antipsychotiques prescrits augmentent les risques de développer une dyskinésie tardive. Ces effets secondaires moteurs nuisent souvent non seulement aux activités de la vie quotidienne, mais on s'attend également à ce qu'ils soient associés à des incidents indésirables tels que les chutes et l'aspiration. De plus, il a été rapporté que les EPS étaient associés à un dysfonctionnement cognitif, bien qu'il soit encore incertain dans quelle mesure les EPS affectent directement et indirectement cette déficience cognitive.

La rispéridone et l'olanzapine sont les médicaments antipsychotiques les plus largement utilisés, et la rispéridone a été commercialisée pour une utilisation dans les troubles du comportement dans la démence aux États-Unis. De plus, ils sont tous deux disponibles sous forme générique, ce qui les rend plus largement disponibles. Notre expérience clinique, ainsi que les données préliminaires du CAMH, suggèrent que les directives posologiques pour les patients âgés atteints de schizophrénie ne sont peut-être pas universellement suivies et que la posologie des patients n'est pas nécessairement ajustée en fonction de l'âge (communication personnelle, Dr Beth Sproule). Compte tenu des préoccupations liées à la dose, de la sensibilité liée à l'âge et des préoccupations récentes concernant la surmortalité chez les patients atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques, il est à la fois raisonnable et standard de réduire progressivement la dose d'antipsychotiques avec l'âge chez les patients atteints de schizophrénie. La réduction progressive de la dose d'antipsychotique a été réalisée avec succès dans une étude naturaliste, de patients soigneusement sélectionnés (n = 27) atteints de schizophrénie et de troubles psychotiques apparentés âgés de 45 ans et plus. Une réduction de dose de 40 % (de la dose moyenne de 190 à 110 mg d'équivalent chlorpromazine) a été tolérée par 70 % de l'échantillon qui n'a présenté aucune augmentation des symptômes psychotiques après 6 mois, ce qui suggère que la plupart des patients âgés tolèrent une dose plus faible d'antipsychotique sans résultat clinique indésirable. . De plus, les sujets qui ont démontré une aggravation des symptômes psychotiques ont été stabilisés en quelques jours avec une petite augmentation de la dose de neuroleptiques par rapport à la dernière dose sur laquelle le patient a été stabilisé et aucun patient n'a nécessité d'hospitalisation. Ces résultats sont cohérents avec l'innocuité documentée et la valeur clinique de la réduction progressive de la dose d'antipsychotique chez les jeunes patients atteints de schizophrénie.

Des études TEP antérieures chez des patients adultes atteints de schizophrénie ont montré qu'une réponse clinique est peu probable en dessous d'une occupation des récepteurs dopaminergiques D2 striataux de 65 %, et inversement des effets secondaires moteurs très probables à des occupations supérieures à 80 %. Cette fenêtre thérapeutique pour la rispéridone en termes d'occupation est cohérente avec la gamme de doses thérapeutiques cliniques de 2 à 6 mg, la dose de 2 mg atteignant à peine le seuil d'occupation de 65 %. La fourchette de doses inférieure recommandée par les directives cliniques pour les patients âgés atteints de schizophrénie (1,25 à 3,5 mg pour la rispéridone) suggère que la fenêtre thérapeutique est plus faible pour les patients âgés. Ainsi, le dosage de l'antipsychotique soit aux limites supérieures de cette plage de doses, soit au-dessus de ces limites devrait être associé à un SEP subjectif ou objectif, et justifie un essai de dosage inférieur conformément aux directives. En effet, Tort et al ont simulé la relation entre le niveau plasmatique et l'occupation D2 pour les médicaments antipsychotiques atypiques en fonction de leur affinité pour le récepteur D2 et ont conclu qu'en présence d'EPS, la dose d'antipsychotique pourrait bien être réduite de moitié et l'occupation D2 résultante serait devrait rester bien dans la fenêtre thérapeutique d'occupation D2 de 65 à 80 %. Si les patients âgés atteints de schizophrénie répondent effectivement et montrent un maintien du bien-être à des doses plus faibles, cela suggère qu'un ou plusieurs des mécanismes suivants peuvent être impliqués : (a) pour une dose donnée, ils atteignent des niveaux plasmatiques équivalents à ceux des patients plus jeunes, (b ) pour un niveau de médicament plasmatique donné, ils atteignent une occupation centrale plus élevée, ou (c) ils présentent une réponse clinique à un niveau d'occupation inférieur.

Nous proposons une étude prospective pour évaluer l'occupation des récepteurs de la dopamine D2 avant et après une réduction progressive de 40 % de la dose de rispéridone et d'olanzapine qui a été obtenue en toute sécurité chez des patients de plus de 45 ans dans une étude antérieure tout en fixant une dose cible au-dessus de la limite inférieure de la gamme posologique recommandée dans les recommandations cliniques, c'est-à-dire 1,5 mg/jour et 7,5 mg/jour pour la rispéridone et l'olanzapine respectivement, chez les patients âgés. Notre objectif est de relier les changements dans les résultats cliniques, y compris les évaluations cliniques subjectives et objectives, à l'occupation des récepteurs striataux de la dopamine D2, et de comparer ces résultats avec les données des patients plus jeunes dans la littérature.