尽量减少老年精神分裂症患者的抗精神病药物剂量。

无论患者的年龄如何，抗精神病药物在精神分裂症的治疗中都起着核心作用。 衰老与药物副作用的敏感性增加有关，包括抗精神病药物的副作用。 这种担忧反映在建议老年患者使用较低剂量抗精神病药的临床指南中。 例如，专家共识指南建议 65 岁及以上精神分裂症老年患者的利培酮剂量为 1.25 - 3.5 mg/d，而年轻患者的推荐剂量为 2.5 - 6.5 mg/d。 对于奥氮平，推荐剂量为 7.5 mg/天。

大多数抗精神病药物不良反应的风险与剂量有关，并导致依从性差和结果更差。 除了包括运动和自主神经副作用在内的“客观”（在外部表现的意义上）不良反应外，人们早就认识到，抗精神病药还与被称为“神经安定性烦躁不安”的消极主观幸福感相关”。 这种不利影响最近在文献中重新成为人们关注的焦点，因为它对依从性和恢复具有重要意义，并且还与典型和非典型抗精神病药的运动副作用相关的纹状体 D2 受体占据水平有关。 因此，从概念上讲，它可以被认为是一种微妙的非运动形式的锥体外系症状 (EPS)，可能在低于运动 EPS 的剂量下表现出来，并且可能确实代表了 McEvoy 二十年前描述的真正的“神经安定阈值”。 因此，预期抗精神病药物的最佳剂量（在 D2 占用的临床水平）会带来更好的主观体验，从而增强对抗精神病药物的依从性。

据报道，非典型抗精神病药物对体重增加和代谢副作用显示出不同的影响，奥氮平而非利培酮的剂量有影响。 还报道了剂量对催乳素升高的影响，这引起了人们对骨质疏松症和较小程度的乳腺癌风险的担忧。 最后，运动副作用可能是抗精神病药物最广为人知的剂量相关后果，利培酮尤其如此。 莱门等人。在对利培酮进行的 12 项双盲试验（包括 2,074 名患者）的综合分析中显示，据报道，较高剂量的抗精神病药与发展为 EPS 相关；而且，这一因素的影响在老年人中更为突出。 此外，据报道，处方抗精神病药的累积剂量较高会增加发生迟发性运动障碍的风险。 这些运动副作用通常不仅会损害日常生活活动，而且预计还会与跌倒和误吸等不良事件有关。 此外，据报道 EPS 与认知功能障碍有关，但仍不确定 EPS 在多大程度上直接或间接影响这种认知障碍。

利培酮和奥氮平是使用最广泛的抗精神病药物，利培酮已在美国上市用于治疗痴呆症的行为障碍。 此外，它们都以通用形式提供，使其更广泛可用。 我们的临床经验以及 CAMH 的初步数据表明，老年精神分裂症患者的剂量指南可能并未得到普遍遵循，患者的剂量可能不一定会随着年龄的增长而调整（个人交流，Beth Sproule 博士）。 鉴于剂量相关问题、年龄相关敏感性以及最近对非典型抗精神病药治疗的痴呆患者死亡率过高的担忧，随着精神分裂症患者年龄的增加逐渐减少抗精神病药的剂量是合理且标准的做法。 一项自然主义研究成功地逐步减少了抗精神病药物的剂量，研究对象是经过精心挑选的 45 岁及以上的精神分裂症和相关精神病患者 (n = 27)。 70% 的样本可以耐受 40% 的剂量减少（从平均剂量 190 到 110 mg 氯丙嗪当量），6 个月后精神病症状没有增加，这表明大多数老年患者可以耐受较低剂量的抗精神病药而没有不良临床结果. 此外，那些表现出精神病症状恶化的受试者在几天内稳定下来，精神安定药的剂量比患者稳定的最后一次剂量略有增加，并且没有患者需要住院治疗。 这些结果与在年轻精神分裂症患者中逐渐减少抗精神病药剂量的安全性和临床价值的记录一致。

先前对成年精神分裂症患者进行的 PET 研究表明，纹状体多巴胺 D2 受体占用率低于 65% 时不太可能出现临床反应，相反，当占用率超过 80% 时，很可能出现运动副作用。 就占用率而言，利培酮的这个治疗窗与临床治疗剂量范围 2 - 6 mg 一致，2 mg 剂量勉强达到 65% 的占用率阈值。 老年精神分裂症患者临床指南推荐的较低剂量范围（利培酮为 1.25 - 3.5 mg）表明老年患者的治疗窗口较低。 因此，在该剂量范围的上限或高于这些限制的情况下服用抗精神病药预计会与主观或客观的 EPS 相关，并且需要根据指南进行较低剂量的试验。 实际上，Tort 等人根据非典型抗精神病药对 D2 受体的亲和力模拟了血浆水平与 D2 占有率之间的关系，并得出结论，在 EPS 存在的情况下，抗精神病药的剂量可以减半，由此产生的 D2 占有率将是预计将很好地保持在 65-80% 的 D2 占用治疗窗口内。 如果老年精神分裂症患者在较低剂量下确实有反应并保持健康，这表明可能涉及以下一种或多种机制：（a）对于给定的剂量，他们达到与年轻患者相当的血浆水平，（b ) 对于给定的血浆药物水平，他们正在实现更高的中心占有率，或者 (c) 他们在较低的占有率水平下显示出临床反应。

我们建议进行一项前瞻性研究，以评估利培酮和奥氮平逐渐减少 40% 剂量前后多巴胺 D2 受体的占用情况，在过去的一项研究中，45 岁以上的患者安全地实现了这一目标剂量，同时将目标剂量设定在临床指南推荐的剂量范围，即对于老年患者，利培酮和奥氮平分别为 1.5 mg/天和 7.5 mg/天。 我们的目标是将临床结果的变化（包括主观和客观临床评分）与纹状体多巴胺 D2 受体占用联系起来，并将这些结果与文献中年轻患者的数据进行比较。