Minimizando Doses de Medicação Antipsicótica em Pacientes Idosos com Esquizofrenia.

Os antipsicóticos desempenham um papel central no tratamento da esquizofrenia, independentemente da idade do paciente. O envelhecimento está associado a um aumento da sensibilidade aos efeitos adversos dos medicamentos, incluindo os efeitos adversos dos antipsicóticos. Essa preocupação é refletida nas diretrizes clínicas que recomendam o uso de doses mais baixas de antipsicóticos em pacientes idosos. Por exemplo, a Diretriz do Consenso de Especialistas recomenda a dosagem de risperidona de 1,25 a 3,5 mg/dia para pacientes idosos com 65 anos ou mais com esquizofrenia, em comparação com a dose recomendada de 2,5 a 6,5 ​​mg/dia para pacientes mais jovens. Para olanzapina, a dose recomendada é de 7,5 mg/dia.

O risco para a maioria dos efeitos adversos dos medicamentos antipsicóticos está relacionado à dose e contribui para a baixa adesão e pior desfecho. Além dos efeitos adversos "objetivos" (no sentido de manifestados externamente), incluindo efeitos colaterais motores e autonômicos, há muito se reconhece que os antipsicóticos também estão associados a uma sensação subjetiva negativa de bem-estar, denominada "disforia neuroléptica". ". Este efeito adverso voltou recentemente ao centro das atenções na literatura, uma vez que tem implicações críticas para a adesão e recuperação, e também tem sido associado a níveis de ocupação do receptor D2 estriatal associado a efeitos colaterais motores de antipsicóticos típicos e atípicos. Conceitualmente, portanto, pode ser considerada uma forma não motora sutil de sintomas extrapiramidais (SEP) que podem se manifestar em doses menores do que para os SEP motores e podem de fato representar o verdadeiro "limiar neuroléptico" descrito por McEvoy há duas décadas. Assim, espera-se que a dosagem ideal de medicamentos antipsicóticos (em níveis clínicos de ocupação D2) leve a uma melhor experiência subjetiva, resultando em maior adesão aos medicamentos antipsicóticos.

Foi relatado que os antipsicóticos atípicos apresentam efeitos diferenciais no ganho de peso e efeitos colaterais metabólicos, com um efeito de dose estabelecido para olanzapina, mas não para risperidona. O efeito da dose na elevação da prolactina também foi relatado, o que levantou preocupações sobre o risco de osteoporose e, em menor grau, de carcinoma de mama. Finalmente, os efeitos colaterais motores são talvez a consequência mais conhecida relacionada à dose de drogas antipsicóticas, e isso é particularmente verdadeiro para a risperidona. Lemmen et ai. mostraram que doses mais altas de antipsicóticos foram relatadas como associadas ao desenvolvimento de SEP em uma análise combinada de 12 estudos duplo-cegos com risperidona, incluindo 2.074 pacientes; além disso, a influência desse fator foi mais proeminente nos idosos. Além disso, foi relatado que quantidades cumulativas mais altas de antipsicóticos prescritos aumentam os riscos de desenvolver discinesia tardia. Esses efeitos colaterais motores geralmente não apenas prejudicam as atividades da vida diária, mas também estão associados a incidentes indesejáveis, como quedas e aspirações. Além disso, foi relatado que o EPS está associado à disfunção cognitiva, embora ainda seja incerto até que ponto o EPS afeta esse comprometimento cognitivo direta e indiretamente.

A risperidona e a olanzapina são os antipsicóticos mais amplamente utilizados, e a risperidona foi comercializada para uso em distúrbios comportamentais na demência nos Estados Unidos. Além disso, ambos estão disponíveis em formato genérico, tornando-o mais amplamente disponível. Nossa experiência clínica, bem como dados preliminares do CAMH, sugerem que as diretrizes de dosagem para pacientes idosos com esquizofrenia podem não ser seguidas universalmente e a dosagem dos pacientes pode não ser necessariamente ajustada com a idade (comunicação pessoal, Dra. Beth Sproule). Dadas as preocupações relacionadas à dose, sensibilidade relacionada à idade e preocupações recentes sobre o excesso de mortalidade em pacientes com demência tratados com antipsicóticos atípicos, é razoável e prática padrão reduzir gradualmente a dose de antipsicóticos com o aumento da idade em pacientes com esquizofrenia. A redução gradual da dose antipsicótica foi concluída com sucesso em um estudo naturalista, de pacientes cuidadosamente selecionados (n = 27) com esquizofrenia e transtornos psicóticos relacionados com idade igual ou superior a 45 anos. Uma redução de 40% da dose (da dose média de 190 para 110 mg equivalentes de clorpromazina) foi tolerada por 70% da amostra que não experimentou aumento dos sintomas psicóticos após 6 meses, sugerindo que a maioria dos pacientes mais velhos tolera uma dose menor de antipsicótico sem resultado clínico adverso . Além disso, aqueles indivíduos que demonstraram piora dos sintomas psicóticos foram estabilizados em alguns dias com um pequeno aumento na dosagem do neuroléptico em relação à última dosagem na qual o paciente foi estabilizado e nenhum paciente necessitou de hospitalização. Esses resultados são consistentes com a segurança documentada e o valor clínico da redução gradual da dose de antipsicóticos em pacientes mais jovens com esquizofrenia.

Estudos PET anteriores em pacientes adultos com esquizofrenia mostraram que a resposta clínica é improvável abaixo da ocupação estriatal do receptor D2 da dopamina de 65% e, inversamente, os efeitos colaterais motores são muito prováveis ​​em ocupações superiores a 80%. Esta janela terapêutica para a risperidona em termos de ocupação é consistente com o intervalo de dose terapêutica clínica de 2 - 6 mg, com a dose de 2 mg mal atingindo o limiar de ocupação de 65%. A faixa de dose mais baixa recomendada pelas diretrizes clínicas para pacientes idosos com esquizofrenia (1,25 - 3,5 mg para risperidona) sugere que a janela terapêutica é menor para pacientes idosos. Assim, a dosagem do antipsicótico nos limites superiores desta faixa de dose, ou acima desses limites, estaria associada a EPS subjetivo ou objetivo e justifica um teste de dosagem mais baixa de acordo com as diretrizes. De fato, Tort et al simularam a relação entre nível plasmático e ocupação D2 para os antipsicóticos atípicos com base em sua afinidade pelo receptor D2 e ​​concluíram que na presença de EPS a dose antipsicótica poderia ser reduzida pela metade e a ocupação D2 resultante seria espera-se que permaneça bem dentro da janela terapêutica de ocupação D2 de 65-80%. Se os pacientes idosos com esquizofrenia realmente respondem e mostram manutenção do bem-estar com doses mais baixas, isso sugere que um ou mais dos seguintes mecanismos podem estar envolvidos: (a) para uma determinada dose, eles atingem níveis plasmáticos equivalentes aos dos pacientes mais jovens, (b ) para um dado nível plasmático de fármaco, atingem uma ocupação central mais elevada, ou (c) apresentam resposta clínica a um nível mais baixo de ocupação.

Propomos um estudo prospectivo para avaliar a ocupação do receptor de dopamina D2 antes e depois de uma redução gradual da dose de 40% de risperidona e olanzapina que foi alcançada com segurança em pacientes com mais de 45 anos de idade em um estudo anterior, estabelecendo uma dose-alvo acima do limite inferior da faixa de dose recomendada nas diretrizes clínicas, ou seja, 1,5 mg/dia e 7,5 mg/dia para risperidona e olanzapina, respectivamente, para pacientes idosos. Nosso objetivo é relacionar as mudanças no resultado clínico, incluindo classificações clínicas subjetivas e objetivas, à ocupação do receptor D2 de dopamina estriatal e comparar esses resultados com os dados de pacientes mais jovens na literatura.