Minimización de las dosis de medicación antipsicótica en pacientes mayores con esquizofrenia.

Los antipsicóticos juegan un papel central en el tratamiento de la esquizofrenia independientemente de la edad del paciente. El envejecimiento se asocia con una mayor sensibilidad a los efectos adversos de los medicamentos, incluidos los efectos adversos de los antipsicóticos. Esta preocupación se refleja en las guías clínicas que recomiendan el uso de dosis más bajas de antipsicóticos en pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, la Guía de consenso de expertos recomienda una dosis de risperidona de 1,25 a 3,5 mg/día para pacientes mayores de 65 años con esquizofrenia, en comparación con la dosis recomendada de 2,5 a 6,5 ​​mg/día para pacientes más jóvenes. Para la olanzapina, la dosis recomendada es de 7,5 mg/día.

El riesgo de la mayoría de los efectos adversos de los fármacos antipsicóticos está relacionado con la dosis y contribuye a una mala adherencia y un peor resultado. Además de los efectos adversos "objetivos" (en el sentido de que se manifiestan externamente), incluidos los efectos secundarios motores y autonómicos, se ha reconocido durante mucho tiempo que los antipsicóticos también se asocian con una sensación subjetiva negativa de bienestar que se ha denominado "disforia neuroléptica". ". Este efecto adverso ha vuelto recientemente al centro de atención en la literatura, ya que tiene implicaciones críticas para la adherencia y la recuperación, y también se ha asociado con niveles de ocupación del receptor D2 estriatal asociado con efectos secundarios motores de los antipsicóticos típicos y atípicos. Conceptualmente, por lo tanto, puede considerarse una forma sutil no motora de síntomas extrapiramidales (EPS) que pueden manifestarse a dosis más bajas que para los EPS motores y, de hecho, pueden representar el verdadero "umbral neuroléptico" descrito por McEvoy hace dos décadas. Por lo tanto, se esperaría que la dosificación óptima de fármacos antipsicóticos (a niveles clínicos de ocupación D2) condujera a una mejor experiencia subjetiva, lo que resultaría en una mejor adherencia a los fármacos antipsicóticos.

Se ha informado que los fármacos antipsicóticos atípicos muestran efectos diferenciales sobre el aumento de peso y los efectos secundarios metabólicos, con un efecto de la dosis establecida para la olanzapina pero no para la risperidona. También se ha informado el efecto de la dosis sobre la elevación de la prolactina, lo que ha generado inquietudes sobre el riesgo de osteoporosis y, en menor medida, de carcinoma de mama. Finalmente, los efectos secundarios motores son quizás la consecuencia relacionada con la dosis más conocida de los fármacos antipsicóticos, y esto es particularmente cierto para la risperidona. Lemmen et al. mostró que las dosis más altas de antipsicóticos se relacionaron con el desarrollo de SEP en un análisis combinado de 12 ensayos doble ciego con risperidona, incluidos 2074 pacientes; además, la influencia de este factor fue más destacada en los ancianos. Además, se ha informado que mayores cantidades acumuladas de antipsicóticos prescritos aumentan los riesgos de desarrollar discinesia tardía. Estos efectos secundarios motores a menudo no solo afectan las actividades de la vida diaria, sino que también se espera que estén asociados con incidentes indeseables como caídas y aspiración. Además, se ha informado que los EPS están asociados con la disfunción cognitiva, aunque aún no se sabe en qué medida los EPS afectan directa e indirectamente a este deterioro cognitivo.

La risperidona y la olanzapina son los fármacos antipsicóticos más utilizados, y la risperidona se ha comercializado para su uso en trastornos del comportamiento en la demencia en los Estados Unidos. Además, ambos están disponibles en forma genérica, lo que los hace más accesibles. Nuestra experiencia clínica, así como los datos preliminares del CAMH, sugieren que es posible que las pautas de dosificación para pacientes ancianos con esquizofrenia no se sigan universalmente y que la dosificación de los pacientes no necesariamente se ajuste con la edad (comunicación personal, Dra. Beth Sproule). Dadas las preocupaciones relacionadas con la dosis, la sensibilidad relacionada con la edad y las preocupaciones recientes sobre el exceso de mortalidad en pacientes con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, es una práctica razonable y estándar reducir gradualmente la dosis de antipsicóticos a medida que aumenta la edad en pacientes con esquizofrenia. La reducción gradual de la dosis de antipsicóticos se completó con éxito en un estudio naturalista de pacientes cuidadosamente seleccionados (n = 27) con esquizofrenia y trastornos psicóticos relacionados de 45 años o más. Una reducción de la dosis del 40 % (de la dosis media de 190 a 110 mg equivalentes de clorpromazina) fue tolerada por el 70 % de la muestra que no experimentó un aumento de los síntomas psicóticos después de 6 meses, lo que sugiere que la mayoría de los pacientes mayores toleran una dosis más baja de antipsicótico sin un resultado clínico adverso. . Además, aquellos sujetos que demostraron un empeoramiento de los síntomas psicóticos se estabilizaron en varios días con un pequeño aumento en la dosis de neurolépticos sobre la última dosis con la que se estabilizó el paciente y ningún paciente requirió hospitalización. Estos resultados son consistentes con la seguridad documentada y el valor clínico de la reducción gradual de la dosis de antipsicóticos en pacientes más jóvenes con esquizofrenia.

Estudios anteriores de PET en pacientes adultos con esquizofrenia han demostrado que la respuesta clínica es poco probable por debajo de una ocupación del receptor de dopamina D2 estriatal del 65 % y, por el contrario, es muy probable que se produzcan efectos secundarios motores con una ocupación superior al 80 %. Esta ventana terapéutica para la risperidona en términos de ocupación es consistente con el rango de dosis terapéuticas clínicas de 2 a 6 mg, con la dosis de 2 mg apenas alcanzando el umbral de ocupación del 65 %. El rango de dosis más bajo recomendado por las guías clínicas para pacientes de edad avanzada con esquizofrenia (1,25 - 3,5 mg para risperidona) sugiere que la ventana terapéutica es más baja para pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, se esperaría que la dosificación del antipsicótico en los límites superiores de este rango de dosis, o por encima de estos límites, se asocie con EPS subjetivos u objetivos, y justifica una prueba de dosificación más baja según las pautas. De hecho, Tort et al. han simulado la relación entre el nivel plasmático y la ocupación de D2 para los fármacos antipsicóticos atípicos en función de su afinidad por el receptor D2 y han concluido que en presencia de EPS, la dosis antipsicótica bien podría reducirse a la mitad y la ocupación de D2 resultante sería se espera que se mantenga dentro de la ventana terapéutica de ocupación D2 del 65-80 %. Si los pacientes de edad avanzada con esquizofrenia realmente responden y muestran un mantenimiento del bienestar a dosis más bajas, esto sugiere que uno o más de los siguientes mecanismos pueden estar involucrados: (a) para una dosis dada, están alcanzando niveles plasmáticos equivalentes a los de los pacientes más jóvenes, (b ) para un nivel de fármaco en plasma dado, están logrando una mayor ocupación central, o (c) muestran una respuesta clínica a un menor nivel de ocupación.

Proponemos un estudio prospectivo para evaluar la ocupación del receptor de dopamina D2 antes y después de una reducción gradual del 40% de la dosis de risperidona y olanzapina que se logró de manera segura en pacientes mayores de 45 años en un estudio anterior mientras se establecía una dosis objetivo por encima del límite inferior de la rango de dosis recomendado en las guías clínicas, es decir, 1,5 mg/día y 7,5 mg/día para risperidona y olanzapina respectivamente, para pacientes de edad avanzada. Nuestro objetivo es relacionar los cambios en el resultado clínico, incluidas las calificaciones clínicas subjetivas y objetivas, con la ocupación del receptor D2 de dopamina estriatal, y comparar estos resultados con los datos de pacientes más jóvenes en la literatura.