Minimera doser av antipsykotisk medicin hos äldre patienter med schizofreni.

Antipsykotika spelar en central roll i behandlingen av schizofreni oavsett patientens ålder. Åldrande är förknippat med en ökad känslighet för läkemedelsbiverkningar, inklusive biverkningar från antipsykotika. Denna oro återspeglas i kliniska riktlinjer som rekommenderar användning av lägre doser av antipsykotika hos äldre patienter. Till exempel rekommenderar Expert Consensus Guideline att dosera risperidon i 1,25 - 3,5 mg/dag för äldre patienter i åldern 65 år och äldre med schizofreni, jämfört med den rekommenderade dosen på 2,5 - 6,5 mg/d för yngre patienter. För olanzapin är den rekommenderade dosen 7,5 mg/dag.

Risken för de flesta biverkningar av antipsykotiska läkemedel är dosrelaterad och bidrar till dålig följsamhet och sämre resultat. Förutom "objektiva" (i betydelsen av externt manifesterade) negativa effekter inklusive motoriska och autonoma biverkningar, har det länge varit känt att antipsykotika också är förknippade med en negativ subjektiv känsla av välbefinnande som har kallats "neuroleptisk dysfori ". Denna negativa effekt har nyligen återvänt till rampljuset i litteraturen eftersom den har kritiska implikationer för vidhäftning och återhämtning, och har också associerats med nivåer av striatal D2-receptorbeläggning associerad med motoriska biverkningar av både typiska och atypiska antipsykotika. Konceptuellt kan det därför betraktas som en subtil icke-motorisk form av extrapyramidala symtom (EPS) som kan manifesteras vid lägre doser än för motorisk EPS och som verkligen kan representera den verkliga "neuroleptiska tröskeln" som beskrevs av McEvoy för två decennier sedan. Således skulle optimal dosering av antipsykotiska läkemedel (vid kliniska nivåer av D2-beläggning) förväntas leda till bättre subjektiv upplevelse, vilket resulterar i förbättrad adherens till antipsykotiska läkemedel.

Atypiska antipsykotiska läkemedel har rapporterats uppvisa olika effekter på viktökning och metabola biverkningar, med en doseffekt som fastställts för olanzapin men inte för risperidon. Effekten av dosen på prolaktinhöjningen har också rapporterats, vilket har väckt oro för risken för osteoporos och i mindre utsträckning bröstcancer. Slutligen är motoriska biverkningar kanske den mest kända dosrelaterade konsekvensen av antipsykotiska läkemedel, och detta gäller särskilt för risperidon. Lemmen et al. visade att högre doser av antipsykotika rapporterades vara associerade med utveckling till EPS i en kombinerad analys av 12 dubbelblinda studier med risperidon, inklusive 2 074 patienter; dessutom var inverkan av denna faktor mer framträdande hos äldre. Dessutom har högre kumulativa mängder av förskrivna antipsykotika rapporterats öka risken för att utveckla tardiv dyskinesi. Dessa motoriska biverkningar försämrar ofta inte bara aktiviteterna i det dagliga livet utan förväntas också vara förknippade med oönskade incidenter som fall och aspiration. Dessutom har EPS rapporterats vara associerat med kognitiv dysfunktion, även om det fortfarande är osäkert i vilken utsträckning EPS påverkar denna kognitiva funktionsnedsättning direkt och indirekt.

Risperidon och olanzapin är de mest använda antipsykotiska läkemedlen, och risperidon har marknadsförts för användning av beteendestörningar vid demens i USA. Dessutom är de båda tillgängliga i generisk form, vilket gör det mer allmänt tillgängligt. Vår kliniska erfarenhet, såväl som preliminära data vid CAMH, tyder på att doseringsriktlinjerna för äldre patienter med schizofreni kanske inte följs universellt och att patienternas dosering inte nödvändigtvis anpassas med åldern (personlig kommunikation, Dr Beth Sproule). Med tanke på de dosrelaterade farhågorna, åldersrelaterad känslighet och den senaste tidens farhågor om överdödlighet hos patienter med demens som behandlats med atypiska antipsykotika, är det både rimligt och standardpraxis att gradvis minska dosen av antipsykotika med stigande ålder hos patienter med schizofreni. Gradvis antipsykotisk dosreduktion genomfördes framgångsrikt i en naturalistisk studie av noggrant utvalda patienter (n = 27) med schizofreni och relaterade psykotiska störningar i åldern 45 år och äldre. En dosreduktion på 40 % (från medeldos 190 till 110 mg klorpromazinekvivalent) tolererades av 70 % av provet som inte upplevde någon ökning av psykotiska symtom efter 6 månader, vilket tyder på att de flesta äldre patienter tolererar en lägre dos av antipsykotiskt läkemedel utan negativa kliniska resultat . Vidare stabiliserades de försökspersoner som visade försämring av psykotiska symtom inom flera dagar med en liten ökning av neuroleptikadosen jämfört med den sista dosen där patienten stabiliserades och inga patienter krävde sjukhusvistelse. Dessa resultat överensstämmer med den dokumenterade säkerheten och det kliniska värdet av gradvis minskning av antipsykotisk dos hos yngre patienter med schizofreni.

Tidigare PET-studier på vuxna patienter med schizofreni har visat att kliniskt svar osannolikt är under striatala dopamin D2-receptorockupation på 65 %, och omvänt motoriska biverkningar mycket sannolikt vid beläggning över 80 %. Detta terapeutiska fönster för risperidon vad gäller beläggning överensstämmer med det kliniska terapeutiska dosintervallet 2-6 mg, där 2 mg-dosen knappt når beläggningströskeln på 65 %. Det lägre dosintervallet som rekommenderas av kliniska riktlinjer för äldre patienter med schizofreni (1,25 - 3,5 mg för risperidon) tyder på att det terapeutiska fönstret är lägre för äldre patienter. Dosering av det antipsykotiska medlet vid antingen de övre gränserna för detta dosintervall eller över dessa gränser skulle därför förväntas vara associerat med subjektiv eller objektiv EPS, och motiverar ett försök med lägre dosering enligt riktlinjerna. I själva verket har Tort et al simulerat förhållandet mellan plasmanivå och D2-beläggning för de atypiska antipsykotiska läkemedlen baserat på deras affinitet för D2-receptorn och kommit fram till att i närvaro av EPS kan den antipsykotiska dosen mycket väl halveras och den resulterande D2-beläggningen skulle vara förväntas hålla sig väl inom det terapeutiska D2-beläggningsfönstret på 65-80 %. Om de äldre patienterna med schizofreni verkligen svarar och visar upprätthållande av välbefinnande vid lägre doser, tyder detta på att en eller flera av följande mekanismer kan vara inblandade: (a) för en given dos når de motsvarande plasmanivåer som yngre patienter, (b ) för en given läkemedelsnivå i plasma uppnår de högre central beläggning, eller (c) de visar kliniskt svar vid en lägre beläggningsnivå.

Vi föreslår en prospektiv studie för att bedöma beläggning av dopamin D2-receptorer före och efter en gradvis 40 % dosreduktion av risperidon och olanzapin som säkert uppnåddes hos patienter över 45 år i en tidigare studie samtidigt som en måldos sattes över den nedre gränsen för dosintervall som rekommenderas i kliniska riktlinjer, dvs. 1,5 mg/dag och 7,5 mg/dag för risperidon respektive olanzapin, för äldre patienter. Vårt mål är att relatera förändringar i kliniskt utfall, inklusive subjektiva och objektiva kliniska betyg, till striatal dopamin D2-receptorockupation, och jämföra dessa resultat med data för yngre patienter i litteraturen.