Antipsykoottisten lääkkeiden annosten minimointi iäkkäillä skitsofreniapotilailla.

Psykoosilääkkeillä on keskeinen rooli skitsofrenian hoidossa potilaan iästä riippumatta. Ikääntyminen liittyy lisääntyneeseen herkkyyteen lääkkeiden haittavaikutuksille, mukaan lukien psykoosilääkkeiden haittavaikutukset. Tämä huolenaihe näkyy kliinisissä ohjeissa, joissa suositellaan pienempien psykoosilääkkeiden annosten käyttöä iäkkäille potilaille. Esimerkiksi Expert Consensus Guideline suosittelee risperidonin annostelua 1,25–3,5 mg/d iäkkäille, vähintään 65-vuotiaille skitsofreniapotilaille verrattuna suositeltuun annokseen 2,5–6,5 mg/d nuoremmille potilaille. Olantsapiinin suositeltu annos on 7,5 mg/vrk.

Useimpien antipsykoottisten lääkkeiden haittavaikutusten riski on annoksesta riippuvainen ja vaikuttaa huonoon hoitoon sitoutumiseen ja huonompaan lopputulokseen. "Objektiivisten" (ulkoisesti ilmentyvien) haittavaikutusten, mukaan lukien motoriset ja autonomiset sivuvaikutukset, lisäksi on jo pitkään tiedetty, että psykoosilääkkeet liittyvät myös negatiiviseen subjektiiviseen hyvinvoinnin tunteeseen, jota on kutsuttu "neuroleptiksi dysforiaksi". ". Tämä haitallinen vaikutus on äskettäin palannut parrasvaloihin kirjallisuudessa, koska sillä on kriittisiä seurauksia kiinnittymiseen ja toipumiseen, ja se on myös liitetty striataalisen D2-reseptorin miehityksen tasoihin, jotka liittyvät sekä tyypillisten että epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden motorisiin sivuvaikutuksiin. Sen vuoksi käsitteellisesti sitä voidaan pitää ekstrapyramidaalisten oireiden (EPS) hienovaraisena ei-motorisena muodona, joka voi ilmetä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin motoriset EPS:t ja jotka voivat todellakin edustaa todellista "neuroleptistä kynnystä", jonka McEvoy kuvasi kaksi vuosikymmentä sitten. Siten antipsykoottisten lääkkeiden optimaalisen annostelun (kliinisillä D2-asteen tasoilla) odotetaan johtavan parempaan subjektiiviseen kokemukseen, mikä johtaa parempaan sitoutumiseen psykoosilääkkeisiin.

Epätyypillisillä psykoosilääkkeillä on raportoitu olevan erilaisia ​​vaikutuksia painonnousuun ja metabolisiin sivuvaikutuksiin, ja olantsapiinin annoksen vaikutus on vahvistettu, mutta ei risperidonille. Annoksen vaikutusta prolaktiinin nousuun on myös raportoitu, mikä on herättänyt huolta osteoporoosin ja vähemmässä määrin rintasyövän riskistä. Lopuksi, motoriset sivuvaikutukset ovat ehkä tunnetuin psykoosilääkkeiden annosriippuvainen seuraus, ja tämä koskee erityisesti risperidonia. Lemmen et ai. osoitti, että suurempien psykoosilääkkeiden annosten raportoitiin liittyvän EPS:n kehittymiseen risperidonilla tehdyssä 12 kaksoissokkotutkimuksessa, mukaan lukien 2 074 potilasta; lisäksi tämän tekijän vaikutus oli selvempi vanhuksilla. Lisäksi määrättyjen psykoosilääkkeiden suurempien kumulatiivisten määrien on raportoitu lisäävän tardiivin dyskinesian riskiä. Nämä motoriset sivuvaikutukset eivät usein vain heikennä päivittäistä elämää, vaan niiden odotetaan liittyvän myös ei-toivottuihin tapahtumiin, kuten kaatumiseen ja aspiraatioon. Lisäksi EPS:n on raportoitu liittyvän kognitiiviseen toimintahäiriöön, vaikka on edelleen epävarmaa, missä määrin EPS vaikuttaa tähän kognitiiviseen heikkenemiseen suoraan tai epäsuorasti.

Risperidoni ja olantsapiini ovat yleisimmin käytettyjä psykoosilääkkeitä, ja risperidonia on markkinoitu dementian käyttäytymishäiriöiden käyttöön Yhdysvalloissa. Lisäksi ne molemmat ovat saatavilla yleisessä muodossa, mikä tekee niistä saatavilla laajemmin. Kliiniset kokemuksemme sekä alustavat tiedot CAMH:sta viittaavat siihen, että iäkkäiden skitsofreniapotilaiden annostusohjeita ei ehkä noudateta yleisesti eikä potilaiden annostusta välttämättä mukauteta iän mukaan (henkilökohtainen viestintä, tohtori Beth Sproule). Kun otetaan huomioon annosriippuvaiset huolenaiheet, ikään liittyvä herkkyys ja viimeaikaiset huolenaiheet epätyypillisillä psykoosilääkkeillä hoidettujen dementiapotilaiden liiallisesta kuolleisuudesta, on sekä järkevää että tavanomaista käytäntöä vähentää asteittain psykoosilääkkeiden annosta iän myötä skitsofreniapotilailla. Asteittainen antipsykoottisen annoksen pienentäminen saatiin onnistuneesti päätökseen naturalistisessa tutkimuksessa, johon osallistui huolellisesti valitut 45-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat (n = 27), joilla oli skitsofrenia ja siihen liittyviä psykoottisia häiriöitä. 40 %:n annoksen pienennystä (keskimääräisestä annoksesta 190 mg:sta 110 mg:aan klooripromatsiiniekvivalentti) sieti 70 % näytteestä, joka ei kokenut psykoottisten oireiden lisääntymistä 6 kuukauden jälkeen, mikä viittaa siihen, että useimmat vanhemmat potilaat sietävät pienemmän annoksen psykoosilääkkeitä ilman haitallisia kliinisiä tuloksia . Lisäksi ne koehenkilöt, jotka osoittivat psykoottisten oireiden pahenemista, vakiintuivat useiden päivien kuluessa neuroleptien annoksen pienellä lisäyksellä viimeiseen annokseen verrattuna, jolla potilas vakiintui, eikä yksikään potilas tarvinnut sairaalahoitoa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​nuorempien skitsofreniapotilaiden asteittaisen antipsykoottisen annoksen pienentämisen dokumentoidun turvallisuuden ja kliinisen arvon kanssa.

Aiemmat PET-tutkimukset aikuisilla skitsofreniapotilailla ovat osoittaneet, että kliininen vaste on epätodennäköinen alle 65 % striataalisen dopamiini D2 -reseptorin miehityksen ja päinvastoin motorisia sivuvaikutuksia erittäin todennäköisimmin yli 80 %:n käyttöasteella. Tämä risperidonin terapeuttinen ikkuna käyttöasteella on yhdenmukainen kliinisen terapeuttisen annosalueen 2–6 mg kanssa, ja 2 mg:n annos tuskin saavuttaa 65 %:n käyttöastekynnyksen. Kliinisissä ohjeissa suositeltu pienempi annosalue iäkkäille skitsofreniapotilaille (1,25–3,5 mg risperidonille) viittaa siihen, että terapeuttinen ikkuna on pienempi iäkkäillä potilailla. Siten antipsykootin annostelun joko tämän annosalueen ylärajoilla tai näiden rajojen yläpuolella oletetaan liittyvän subjektiiviseen tai objektiiviseen EPS:ään, ja se oikeuttaa kokeilemaan pienempiä annostuksia ohjeiden mukaisesti. Itse asiassa Tort ym. ovat simuloineet plasman tason ja D2:n käyttöasteen välistä suhdetta epätyypillisillä psykoosilääkkeillä perustuen niiden affiniteettiin D2-reseptoriin ja päätelleet, että EPS:n läsnä ollessa antipsykoottinen annos voitaisiin puolittaa ja tuloksena oleva D2-käyttöaste odotetaan pysyvän hyvin 65-80 %:n käyttöaste-ikkunan D2 sisällä. Jos skitsofreniaa sairastavat iäkkäät potilaat todella reagoivat ja heidän hyvinvointinsa säilyy pienemmillä annoksilla, tämä viittaa siihen, että kyseessä voi olla yksi tai useampi seuraavista mekanismeista: (a) tietyllä annoksella he saavuttavat vastaavat plasmapitoisuudet kuin nuoremmat potilaat, (b ) tietyllä plasman lääkeainetasolla he saavuttavat korkeamman keskusherätyksen tai (c) he osoittavat kliinistä vastetta alhaisemmalla käyttöasteella.

Ehdotamme prospektiivista tutkimusta dopamiini D2-reseptorin miehityksen arvioimiseksi ennen ja jälkeen risperidonin ja olantsapiinin asteittaisen 40 %:n annoksen pienentämisen, mikä saavutettiin turvallisesti yli 45-vuotiailla potilailla aiemmassa tutkimuksessa, samalla kun tavoiteannos asetettiin annoksen alarajan yläpuolelle. kliinisissä ohjeissa suositeltu annosalue, eli 1,5 mg/vrk risperidonille ja 7,5 mg/vrk olantsapiinille, vanhemmille potilaille. Tavoitteemme on liittää kliinisen lopputuloksen muutokset, mukaan lukien subjektiiviset ja objektiiviset kliiniset arviot, striatalin dopamiini D2 -reseptorin miehitykseen ja verrata näitä tuloksia kirjallisuuden nuorempien potilaiden tietoihin.