Минимизация доз антипсихотических препаратов у пожилых пациентов с шизофренией.

Нейролептики играют центральную роль в лечении шизофрении независимо от возраста пациента. Старение связано с повышенной чувствительностью к побочным эффектам лекарств, в том числе к побочным эффектам нейролептиков. Эта озабоченность отражена в клинических руководствах, рекомендующих использование более низких доз нейролептиков у пожилых пациентов. Например, экспертное согласованное руководство рекомендует дозировку рисперидона 1,25–3,5 мг/сут для пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше с шизофренией по сравнению с рекомендуемой дозой 2,5–6,5 мг/сут для более молодых пациентов. Рекомендуемая доза оланзапина составляет 7,5 мг/сут.

Риск большинства побочных эффектов антипсихотических препаратов зависит от дозы и способствует плохой приверженности лечению и худшему исходу. В дополнение к «объективным» (в смысле внешне проявляющихся) неблагоприятным эффектам, включая двигательные и вегетативные побочные эффекты, давно признано, что нейролептики также связаны с негативным субъективным ощущением благополучия, которое получило название «нейролептическая дисфория». ". Этот побочный эффект недавно снова привлек внимание в литературе, поскольку он имеет решающее значение для приверженности и выздоровления, а также был связан с уровнями занятости D2-рецепторов полосатого тела, связанными с двигательными побочными эффектами как типичных, так и атипичных нейролептиков. Таким образом, концептуально его можно рассматривать как малозаметную немоторную форму экстрапирамидных симптомов (ЭПС), которая может проявляться при дозах ниже, чем при моторном ЭПС, и действительно может представлять собой истинный «нейролептический порог», описанный МакЭвоем два десятилетия назад. Таким образом, ожидается, что оптимальная дозировка антипсихотических препаратов (при клиническом уровне занятости D2) приведет к лучшему субъективному ощущению, что приведет к усилению приверженности к антипсихотическим препаратам.

Сообщалось, что атипичные антипсихотические препараты по-разному влияют на увеличение массы тела и метаболические побочные эффекты, при этом влияние дозы установлено для оланзапина, но не для рисперидона. Сообщалось также о влиянии дозы на повышение уровня пролактина, что вызывает обеспокоенность по поводу риска развития остеопороза и, в меньшей степени, рака молочной железы. Наконец, двигательные побочные эффекты, возможно, являются наиболее известным дозозависимым последствием антипсихотических препаратов, и это особенно верно для рисперидона. Леммен и др. показали, что более высокие дозы нейролептиков, как сообщается, связаны с развитием ЭПС в комбинированном анализе 12 двойных слепых исследований с рисперидоном, включающих 2074 пациента; причем влияние этого фактора было более выраженным у пожилых людей. Кроме того, сообщалось, что более высокие кумулятивные дозы назначаемых нейролептиков повышают риск развития поздней дискинезии. Эти двигательные побочные эффекты часто не только нарушают повседневную деятельность, но и, как ожидается, будут связаны с нежелательными инцидентами, такими как падения и аспирация. Кроме того, сообщалось, что ЭПС связана с когнитивной дисфункцией, хотя до сих пор неясно, в какой степени ЭПС прямо или косвенно влияет на это когнитивное нарушение.

Рисперидон и оланзапин являются наиболее широко используемыми нейролептиками, а рисперидон продается для лечения поведенческих нарушений при деменции в Соединенных Штатах. Более того, они оба доступны в общей форме, что делает их более доступными. Наш клинический опыт, а также предварительные данные CAMH позволяют предположить, что рекомендации по дозированию для пожилых пациентов с шизофренией не всегда соблюдаются, и дозировка не обязательно корректируется с возрастом (личное сообщение, доктор Бет Спроул). Учитывая проблемы, связанные с дозой, возрастной чувствительностью и недавние опасения по поводу повышенной смертности у пациентов с деменцией, получающих атипичные нейролептики, разумной и стандартной практикой является постепенное снижение дозы нейролептиков с увеличением возраста у пациентов с шизофренией. Постепенное снижение дозы нейролептика было успешно завершено в ходе натуралистического исследования тщательно отобранных пациентов (n = 27) с шизофренией и связанными с ней психотическими расстройствами в возрасте 45 лет и старше. Снижение дозы на 40 % (со средней дозы 190 до 110 мг хлорпромазинового эквивалента) переносилось 70 % участников выборки, у которых не наблюдалось усиления психотических симптомов через 6 месяцев, что свидетельствует о том, что большинство пожилых пациентов переносят более низкие дозы нейролептиков без неблагоприятных клинических исходов. . Кроме того, состояние тех испытуемых, у которых наблюдалось ухудшение психотических симптомов, стабилизировалось в течение нескольких дней при небольшом увеличении дозы нейролептика по сравнению с последней дозой, на которой пациент был стабилизирован, и ни один из пациентов не нуждался в госпитализации. Эти результаты согласуются с документально подтвержденной безопасностью и клинической ценностью постепенного снижения дозы нейролептиков у более молодых пациентов с шизофренией.

Предыдущие ПЭТ-исследования у взрослых пациентов с шизофренией показали, что клиническая реакция маловероятна при заполнении стриарных дофаминовых рецепторов D2 на уровне 65 %, и, наоборот, двигательные побочные эффекты очень вероятны при их заполнении более 80 %. Это терапевтическое окно для рисперидона с точки зрения оккупации согласуется с диапазоном клинических терапевтических доз 2-6 мг, при этом доза 2 мг едва достигает порога оккупации 65%. Более низкий диапазон доз, рекомендованный клиническими руководствами для пожилых пациентов с шизофренией (1,25–3,5 мг для рисперидона), предполагает, что терапевтическое окно у пожилых пациентов меньше. Таким образом, можно ожидать, что дозировка антипсихотического препарата либо в верхних пределах этого диапазона доз, либо выше этих пределов будет связана с субъективным или объективным ЭПС, и требует испытания более низких доз в соответствии с рекомендациями. Действительно, Tort и соавт. смоделировали взаимосвязь между уровнем в плазме и оккупацией D2 для атипичных антипсихотических препаратов на основе их сродства к рецептору D2 и пришли к выводу, что в присутствии ЭПС доза антипсихотика вполне может быть уменьшена вдвое, а результирующая оккупация D2 будет ожидается, что он останется в пределах терапевтического окна занятости D2 65-80 %. Если пожилые пациенты с шизофренией действительно реагируют и сохраняют хорошее самочувствие при более низких дозах, это предполагает, что могут быть задействованы один или несколько из следующих механизмов: ) при данном уровне лекарственного средства в плазме они достигают более высокой центральной оккупации, или (c) они показывают клинический ответ при более низком уровне оккупации.

Мы предлагаем провести проспективное исследование для оценки занятости дофаминовых рецепторов D2 до и после постепенного снижения дозы рисперидона и оланзапина на 40%, которое было безопасно достигнуто у пациентов старше 45 лет в предыдущем исследовании при установлении целевой дозы выше нижнего предела допустимой дозы. диапазон доз, рекомендуемый в клинических руководствах, т. е. 1,5 мг/сут и 7,5 мг/сут для рисперидона и оланзапина соответственно для пожилых пациентов. Наша цель состоит в том, чтобы связать изменения в клиническом исходе, включая субъективные и объективные клинические оценки, с занятостью дофаминовых рецепторов D2 полосатого тела и сравнить эти результаты с данными для более молодых пациентов в литературе.