Minimierung der Dosen antipsychotischer Medikamente bei älteren Patienten mit Schizophrenie.

Antipsychotika spielen eine zentrale Rolle in der Behandlung der Schizophrenie unabhängig vom Alter der Patienten. Das Altern ist mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Arzneimittelnebenwirkungen, einschließlich Nebenwirkungen von Antipsychotika, verbunden. Diese Bedenken spiegeln sich in klinischen Leitlinien wider, die die Anwendung niedrigerer Dosen von Antipsychotika bei älteren Patienten empfehlen. Beispielsweise empfiehlt die Expert Consensus Guideline die Dosierung von Risperidon mit 1,25 – 3,5 mg/Tag für ältere Patienten ab 65 Jahren mit Schizophrenie, verglichen mit der empfohlenen Dosis von 2,5 – 6,5 mg/Tag für jüngere Patienten. Für Olanzapin beträgt die empfohlene Dosis 7,5 mg/Tag.

Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen von Antipsychotika ist dosisabhängig und trägt zu einer schlechten Therapietreue und einem schlechteren Outcome bei. Neben "objektiven" (im Sinne von äußerlich manifestierten) Nebenwirkungen, einschließlich motorischer und autonomer Nebenwirkungen, ist seit langem bekannt, dass Antipsychotika auch mit einem negativen subjektiven Wohlbefinden verbunden sind, das als "neuroleptische Dysphorie" bezeichnet wird ". Diese nachteilige Wirkung ist kürzlich in der Literatur wieder ins Rampenlicht gerückt, da sie entscheidende Auswirkungen auf die Adhärenz und Genesung hat und auch mit dem Grad der striatalen D2-Rezeptorbesetzung in Verbindung gebracht wurde, die mit motorischen Nebenwirkungen sowohl typischer als auch atypischer Antipsychotika verbunden ist. Konzeptionell kann es daher als subtile nicht-motorische Form von extrapyramidalen Symptomen (EPS) betrachtet werden, die sich bei Dosen manifestieren können, die niedriger sind als bei motorischen EPS, und tatsächlich die wahre "neuroleptische Schwelle" darstellen können, die von McEvoy vor zwei Jahrzehnten beschrieben wurde. Daher wäre zu erwarten, dass eine optimale Dosierung von Antipsychotika (bei klinischer D2-Belegung) zu einer besseren subjektiven Erfahrung führt, was zu einer verbesserten Adhärenz gegenüber Antipsychotika führt.

Es wurde berichtet, dass atypische Antipsychotika unterschiedliche Wirkungen auf die Gewichtszunahme und metabolische Nebenwirkungen zeigen, wobei eine Wirkung der Dosis für Olanzapin, aber nicht für Risperidon festgestellt wurde. Es wurde auch über die Wirkung der Dosis auf den Prolaktinanstieg berichtet, was Bedenken hinsichtlich des Risikos von Osteoporose und in geringerem Maße von Brustkrebs aufgeworfen hat. Schließlich sind motorische Nebenwirkungen vielleicht die bekannteste dosisabhängige Folge von Antipsychotika, und dies gilt insbesondere für Risperidon. Lemmen et al. zeigten in einer kombinierten Analyse von 12 doppelblinden Studien mit Risperidon, darunter 2.074 Patienten, dass höhere Dosen von Antipsychotika mit der Entwicklung zu EPS in Verbindung gebracht wurden; Darüber hinaus war der Einfluss dieses Faktors bei älteren Menschen stärker ausgeprägt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass höhere kumulative Mengen verschriebener Antipsychotika das Risiko für die Entwicklung einer tardiven Dyskinesie erhöhen. Diese motorischen Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig nicht nur die Aktivitäten des täglichen Lebens, sondern sind voraussichtlich auch mit unerwünschten Zwischenfällen wie Stürzen und Aspiration verbunden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass EPS mit kognitiver Dysfunktion assoziiert ist, obwohl noch ungewiss ist, inwieweit EPS diese kognitive Beeinträchtigung direkt und indirekt beeinflusst.

Risperidon und Olanzapin sind die am weitesten verbreiteten Antipsychotika, und Risperidon wurde in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Verhaltensstörungen bei Demenz vermarktet. Darüber hinaus sind beide in generischer Form erhältlich, wodurch sie breiter verfügbar sind. Unsere klinische Erfahrung sowie vorläufige Daten bei CAMH legen nahe, dass die Dosierungsrichtlinien für ältere Patienten mit Schizophrenie möglicherweise nicht überall befolgt werden und die Dosierung der Patienten nicht unbedingt an das Alter angepasst wird (persönliche Mitteilung, Dr. Beth Sproule). Angesichts dosisbezogener Bedenken, altersbedingter Empfindlichkeit und neuerer Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Sterblichkeit bei Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, ist es vernünftig und üblich, die Dosis von Antipsychotika bei Patienten mit Schizophrenie mit zunehmendem Alter schrittweise zu reduzieren. In einer naturalistischen Studie mit sorgfältig ausgewählten Patienten (n = 27) mit Schizophrenie und verwandten psychotischen Störungen im Alter von 45 Jahren und älter wurde eine schrittweise Reduktion der antipsychotischen Dosis erfolgreich durchgeführt. Eine Dosisreduktion um 40 % (von einer mittleren Dosis von 190 auf 110 mg Chlorpromazin-Äquivalent) wurde von 70 % der Stichprobe toleriert, die nach 6 Monaten keine Zunahme der psychotischen Symptome erlebte, was darauf hindeutet, dass die meisten älteren Patienten eine niedrigere Dosis des Antipsychotikums ohne nachteilige klinische Folgen vertragen . Darüber hinaus wurden diejenigen Subjekte, die eine Verschlechterung der psychotischen Symptome zeigten, innerhalb mehrerer Tage mit einer kleinen Erhöhung der Neuroleptika-Dosis gegenüber der letzten Dosis, auf der der Patient stabilisiert war, stabilisiert, und kein Patient benötigte einen Krankenhausaufenthalt. Diese Ergebnisse stimmen mit der dokumentierten Sicherheit und dem klinischen Wert einer allmählichen Dosisreduktion von Antipsychotika bei jüngeren Patienten mit Schizophrenie überein.

Frühere PET-Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie haben gezeigt, dass ein klinisches Ansprechen unterhalb einer striatalen Dopamin-D2-Rezeptorbelegung von 65 % unwahrscheinlich ist und umgekehrt motorische Nebenwirkungen bei einer Belegung von über 80 % sehr wahrscheinlich sind. Dieses therapeutische Fenster für Risperidon in Bezug auf die Belegung stimmt mit dem klinisch therapeutischen Dosisbereich von 2 – 6 mg überein, wobei die 2-mg-Dosis knapp die Belegungsschwelle von 65 % erreicht. Der von den klinischen Leitlinien empfohlene niedrigere Dosisbereich für ältere Patienten mit Schizophrenie (1,25–3,5 mg für Risperidon) deutet darauf hin, dass das therapeutische Fenster für ältere Patienten geringer ist. Daher ist zu erwarten, dass die Dosierung des Antipsychotikums entweder an den oberen Grenzen dieses Dosisbereichs oder oberhalb dieser Grenzen mit subjektiver oder objektiver EPS verbunden ist, und rechtfertigt einen Versuch mit niedrigerer Dosierung gemäß den Richtlinien. Tatsächlich haben Tort et al. die Beziehung zwischen Plasmaspiegel und D2-Belegung für die atypischen Antipsychotika basierend auf ihrer Affinität zum D2-Rezeptor simuliert und sind zu dem Schluss gekommen, dass in Gegenwart von EPS die antipsychotische Dosis gut halbiert werden könnte und die resultierende D2-Belegung halbiert werden könnte voraussichtlich gut innerhalb des therapeutischen D2-Belegungsfensters von 65-80 % bleiben. Wenn die älteren Patienten mit Schizophrenie tatsächlich auf niedrigere Dosen ansprechen und ein anhaltendes Wohlbefinden zeigen, deutet dies darauf hin, dass einer oder mehrere der folgenden Mechanismen beteiligt sein könnten: (a) sie erreichen bei einer gegebenen Dosis äquivalente Plasmaspiegel wie jüngere Patienten, (b ) sie erreichen für einen gegebenen Arzneimittelspiegel im Plasma eine höhere zentrale Belegung oder (c) sie zeigen ein klinisches Ansprechen bei einem niedrigeren Belegungsgrad.

Wir schlagen eine prospektive Studie vor, um die Besetzung des Dopamin-D2-Rezeptors vor und nach einer schrittweisen Dosisreduktion von 40 % von Risperidon und Olanzapin zu bewerten, die in einer früheren Studie bei Patienten über 45 Jahren sicher erreicht werden konnte, während eine Zieldosis über der Untergrenze von festgelegt wurde Dosisbereich, der in klinischen Leitlinien empfohlen wird, dh 1,5 mg/Tag bzw. 7,5 mg/Tag für Risperidon und Olanzapin, für ältere Patienten. Unser Ziel ist es, Änderungen des klinischen Ergebnisses, einschließlich subjektiver und objektiver klinischer Bewertungen, mit der Belegung der striatalen Dopamin-D2-Rezeptoren in Beziehung zu setzen und diese Ergebnisse mit den Daten für jüngere Patienten in der Literatur zu vergleichen.