Minimering av doser av antipsykotisk medisin hos eldre pasienter med schizofreni.

Antipsykotika spiller en sentral rolle i behandlingen av schizofreni uavhengig av pasientens alder. Aldring er assosiert med økt følsomhet for legemiddelbivirkninger, inkludert bivirkninger fra antipsykotika. Denne bekymringen gjenspeiles i kliniske retningslinjer som anbefaler bruk av lavere doser antipsykotika hos eldre pasienter. For eksempel anbefaler Expert Consensus Guideline å dosere risperidon ved 1,25 - 3,5 mg/d for eldre pasienter på 65 år og eldre med schizofreni, sammenlignet med anbefalt dose på 2,5 - 6,5 mg/d for yngre pasienter. For olanzapin er anbefalt dose 7,5 mg/dag.

Risikoen for de fleste bivirkninger fra antipsykotiske legemidler er doserelatert og bidrar til dårlig etterlevelse og dårligere resultat. I tillegg til "objektive" (i betydningen eksternt manifesterte) bivirkninger inkludert motoriske og autonome bivirkninger, har det lenge vært anerkjent at antipsykotika også er assosiert med en negativ subjektiv følelse av velvære som har blitt kalt "nevroleptisk dysfori ". Denne uønskede effekten har nylig kommet tilbake til rampelyset i litteraturen siden den har kritiske implikasjoner for adherens og restitusjon, og har også vært assosiert med nivåer av striatal D2-reseptorokkupasjon assosiert med motoriske bivirkninger av både typiske og atypiske antipsykotika. Konseptuelt kan det derfor betraktes som en subtil ikke-motorisk form for ekstrapyramidale symptomer (EPS) som kan manifesteres ved doser lavere enn for motorisk EPS og som faktisk kan representere den sanne "nevroleptiske terskelen" beskrevet av McEvoy for to tiår siden. Således vil optimal dosering av antipsykotiske legemidler (ved kliniske nivåer av D2-belegg) forventes å føre til bedre subjektiv opplevelse, noe som resulterer i økt overholdelse av antipsykotiske legemidler.

Atypiske antipsykotiske legemidler har blitt rapportert å vise forskjellig effekt på vektøkning og metabolske bivirkninger, med en effekt av dose etablert for olanzapin, men ikke risperidon. Effekten av dose på prolaktinøkning er også rapportert, noe som har skapt bekymring for risikoen for osteoporose og i mindre grad brystkarsinom. Til slutt er motoriske bivirkninger kanskje den mest kjente doserelaterte konsekvensen av antipsykotiske legemidler, og dette gjelder spesielt for risperidon. Lemmen et al. viste at høyere doser av antipsykotika ble rapportert å være assosiert med utvikling til EPS i en kombinert analyse av 12 dobbeltblinde studier med risperidon, inkludert 2074 pasienter; dessuten var påvirkningen av denne faktoren mer fremtredende hos eldre. Videre er det rapportert at høyere kumulative mengder av forskrevne antipsykotika øker risikoen for å utvikle tardiv dyskinesi. Disse motoriske bivirkningene svekker ofte ikke bare dagliglivets aktiviteter, men forventes også å være assosiert med uønskede hendelser som fall og aspirasjon. I tillegg er EPS rapportert å være assosiert med kognitiv dysfunksjon, selv om det fortsatt er usikkert i hvilken grad EPS påvirker denne kognitive svikten direkte og indirekte.

Risperidon og olanzapin er de mest brukte antipsykotiske legemidlene, og risperidon har blitt markedsført for bruk av atferdsforstyrrelser ved demens i USA. Dessuten er de begge tilgjengelige i generisk form, noe som gjør den mer tilgjengelig. Vår kliniske erfaring, samt foreløpige data ved CAMH, tyder på at doseringsretningslinjene for eldre pasienter med schizofreni kanskje ikke følges universelt og pasientenes dosering kan ikke nødvendigvis justeres med alderen (personlig kommunikasjon, Dr Beth Sproule). Gitt de doserelaterte bekymringene, aldersrelatert sensitivitet og nylige bekymringer om overdødelighet hos pasienter med demens behandlet med atypiske antipsykotika, er det både rimelig og standard praksis å gradvis redusere dosen av antipsykotika med økende alder hos pasienter med schizofreni. Gradvis antipsykotisk dosereduksjon ble vellykket gjennomført i en naturalistisk studie av nøye utvalgte pasienter (n = 27) med schizofreni og relaterte psykotiske lidelser i alderen 45 år og eldre. En dosereduksjon på 40 % (fra gjennomsnittlig dose 190 til 110 mg klorpromazinekvivalent) ble tolerert av 70 % av prøven som ikke opplevde noen økning i psykotiske symptomer etter 6 måneder, noe som tyder på at de fleste eldre pasienter tåler en lavere dose antipsykotika uten uønsket klinisk utfall. . Videre ble de forsøkspersonene som viste forverring av psykotiske symptomer stabilisert i løpet av flere dager med en liten økning i nevroleptikadosen i forhold til den siste dosen som pasienten ble stabilisert på, og ingen pasienter trengte sykehusinnleggelse. Disse resultatene stemmer overens med den dokumenterte sikkerheten og den kliniske verdien av gradvis antipsykotisk dosereduksjon hos yngre pasienter med schizofreni.

Tidligere PET-studier hos voksne pasienter med schizofreni har vist at klinisk respons usannsynlig er under striatal dopamin D2-reseptoropptak på 65 %, og omvendt motoriske bivirkninger svært sannsynlig ved bruk over 80 %. Dette terapeutiske vinduet for risperidon når det gjelder belegg er i samsvar med det kliniske terapeutiske doseområdet på 2 - 6 mg, med 2 mg-dosen som knapt når beleggsterskelen på 65 %. Det lavere doseområdet anbefalt av kliniske retningslinjer for eldre pasienter med schizofreni (1,25 - 3,5 mg for risperidon) antyder at det terapeutiske vinduet er lavere for eldre pasienter. Dosering av antipsykotisk middel ved enten de øvre grensene for dette doseområdet, eller over disse grensene, forventes å være assosiert med subjektiv eller objektiv EPS, og garanterer en utprøving av lavere dosering i henhold til retningslinjer. Faktisk har Tort et al simulert forholdet mellom plasmanivå og D2-belegg for de atypiske antipsykotiske legemidlene basert på deres affinitet for D2-reseptoren og konkludert med at i nærvær av EPS kan antipsykotisk dose godt halveres og den resulterende D2-belegget vil være forventet å holde seg godt innenfor det terapeutiske vinduet for D2-belegg på 65-80 %. Hvis eldre pasienter med schizofreni faktisk reagerer og viser vedlikehold av velvære ved lavere doser, tyder dette på at en eller flere av følgende mekanismer kan være involvert: (a) for en gitt dose når de tilsvarende plasmanivåer som yngre pasienter, (b ) for et gitt plasmamedikamentnivå oppnår de høyere sentral belegg, eller (c) de viser klinisk respons ved et lavere beleggsnivå.

Vi foreslår en prospektiv studie for å vurdere dopamin D2-reseptoropptak før og etter en gradvis 40 % dosereduksjon av risperidon og olanzapin som trygt ble oppnådd hos pasienter over 45 år i en tidligere studie mens en måldose ble satt over den nedre grensen for doseområde anbefalt i kliniske retningslinjer, dvs. 1,5 mg/dag og 7,5 mg/dag for henholdsvis risperidon og olanzapin, for eldre pasienter. Vårt mål er å relatere endringer i klinisk utfall, inkludert subjektive og objektive kliniske vurderinger, til striatal dopamin D2-reseptorokkupasjon, og sammenligne disse resultatene med data for yngre pasienter i litteraturen.