Jaký je antidepresivní mechanismus účinku kvetiapinu u bipolární deprese?
Jaký je antidepresivní mechanismus účinku kvetiapinu u bipolární deprese? Důkazy ze studií selektivního vyčerpání neurotransmiterů
ÚČEL Účelem této studie je objasnit, zda quetiapin fumurát (Seroquel) uplatňuje svou antidepresivní aktivitu u bipolární poruchy prostřednictvím změny serotonergní nebo katecholinergní aktivity.
HYPOTÉZA Snížením serotoninu nebo katecholaminů u úspěšně léčených bipolárních pacientů dojde k navození relapsu a odhalení, které neurotransmitery jsou ovlivněny při normální léčbě.
ZDŮVODNĚNÍ I když přesný mechanismus účinku klasických antidepresiv není zcela objasněn, ze studií deplece neurotransmiterů pocházejí pádné důkazy, že serotonin a noradrenalin jsou nezbytné (ač nedostatečné) pro vyřešení deprese. Tyto biologické důkazy pro každý z těchto dvou neurotransmiterů pocházejí ze studijních paradigmat, ve kterých je neurotransmiter (nebo jeho prekurzor) selektivně a účinně depletován z pacientů, kteří reagovali na antidepresiva, která působí buď zvýšením serotoninu (například antidepresiva SRI) nebo katecholaminy. jako jsou sekundární tricyklické aminy, reboxetin atd.). Bylo prokázáno a zopakováno, že pacienti, kteří reagují na léky zvyšující serotonin, prudce a dramaticky recidivují, když jim je podávána dieta (často ve formě mléčného koktejlu), která neobsahuje tryptofan, prekurzor serotoninu. Tato strava často obsahuje další aminokyseliny s dlouhým řetězcem, aby se zabránilo vniknutí zbytkového tryptofanu v systému do CNS. Těmto pacientům, u kterých došlo k recidivě diety bez tryptofanu, se tryptofan doplní a jejich nálada se často zlepší během velmi krátké doby (například pěti hodin). Pokud se tato technika provádí u pacientů, kteří reagují na léky zvyšující katecholaminy, nedochází k žádnému významnému klinickému účinku. Podobný přístup lze použít u pacientů, kteří reagují na léky zvyšující noradrelanin. Konkrétně jejich zásoby katecholaminů lze vyčerpat použitím dietního tyrosinu. To snižuje syntézu katecholaminů a dopaminu a tím vyčerpává presynaptický noradrenalin. U pacientů, kteří reagovali na léky zvyšující noradrenalin, to vede k relapsu ve smyslu depresivní symptomatologie. Pokud je tato dietní strategie s tyrosinem aplikována na osoby reagující na serotonin, nedochází k žádnému významnému klinickému účinku.
Přehled studie
Detailní popis
Studie by byla provedena na jediném místě: University of British Columbia. Tato studie by zahrnovala nábor ambulantních pacientů reagujících na kvetiapin, kteří měli dříve diagnózu bipolární poruchy, depresivní fáze. Tito pacienti by pak mohli být randomizováni tak, aby dostávali buď serotonergní nebo katecholinergní depleci, prostřednictvím deplece tryptofanu, respektive tyrosinu.
Před vstupem subjektů do aktivní fáze vyčerpání by bylo provedeno základní hodnocení. Vzhledem k tomu, že fáze vyčerpání je krátká, tj. několik dní, bude tato fáze zkoušky relativně krátká (tj. jeden týden).
Účastníci navštíví lékaře na screeningové návštěvě před vyčerpáním, která nastane (maximálně) 7 dní před zahájením vyčerpání. Kromě fyzikálního vyšetření a odběru anamnézy, budou ověřena kritéria pro zařazení/vyloučení, bude odebráno EKG nemocničním kardiologem a budou odebrány vzorky krve a moči pro standardní hematologii/analýzu moči a základní vyšetření aminokyselin. a hladiny neurotransmiterů. Pacienti by byli během studie udržováni na své původní dávce kvetiapinu.
Koncentrace aminokyselin a neurotransmiterů budou stanoveny na místě pomocí HPLC.
Všechny depleční nápoje budou smíchány s 300 ml šťávy, aby byla pokryta chuť připravené směsi aminokyselin. Mužští účastníci, kteří dostávají formuli bez tyrosinu, vypijí směs aminokyselin, jak byla podávána v práci Sheenana a kol. (1996): L-isoleucin (7,5 g); L-leucin (11,25 g), L-lysin monohydrochlorid (8,75 g), L-methionin (2,5 g), L-valin (8,75 g), L-threonin (5 g); L-tryptofan (1,25 g). Ženy budou dostávat nápoje stejného složení, ale o 20 % hmotnosti každé aminokyseliny. Podobně přípravek bez tryptofanu pro muže bude takový, jak jej připravili Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)) a pro ženy se použije přípravek, který obsahuje o 20 % méně aminokyselin: L-alanin (5,5 g); L-arginin (4,9 g); L-cystein (2,7 g); L-glycin (3,2 g); L-histidin 3,2 g); L-isoleucin (8 g); L-leucin (13,5); L-lysin monohydrochlorid (11 g); L-methionin (3 g); L-fenylalanin (5,7 g); L-prolin (12,2 g); L-serin (6,9 g); L-threonin (6,5 g); L-tyrosin (6,9 g); L-valin (8,9 g).
Sledování vyčerpání a po vyčerpání bude probíhat denně po dobu pěti (5) dnů, takže vyčerpání začne v pondělí, pokud okolnosti nevyžadují jinak. Účastníci budou instruováni, aby den před svou druhou návštěvou měli dietu s nízkým obsahem bílkovin (celkový obsah méně než 20 g) a postili se od půlnoci do své návštěvy. Subjekty dorazí na kliniku v 9:00 v den 1 a zahájí depleci pod dohledem vyšetřujícího lékaře, který bude subjekt sledovat během následujících čtyř dnů, včetně 0- a 4 hodin po depleci. 24 hodin po vyčerpání bude odebrán vzorek krve pro analýzu hladin aminokyselin a neurotransmiterů (5 ml). Subjekty nebudou během své účasti hospitalizovány, pokud to nebude podle úsudku lékaře považováno za nutné, ale budou jim poskytnuty 24hodinové kontaktní informace na ošetřujícího lékaře. Stejný lékař bude sledovat daný subjekt po dobu trvání jeho účasti a všichni hodnotitelé zapojení do této studie již dříve prokázali spolehlivost mezi hodnotiteli 0,85 pro všechny škály. Při všech návštěvách (1-5) bude u subjektů hodnocena nálada pomocí vizuální analogové škály pro sebehodnocení a podle Hamiltonovy hodnotící škály pro depresi. Zaznamenány budou i souběžné léky.
Při poslední návštěvě (96 hodin po vyčerpání) bude provedeno kontrolní fyzikální vyšetření.
Typ studie
Fáze
- Fáze 3
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
- Diagnóza bipolární poruchy, depresivní fáze podle Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – čtvrté vydání (DSM-IV)
- Ženy nebo muži ve věku 19 až 65 let.
- Pacientky ve fertilním věku musí používat spolehlivou metodu antikoncepce a mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v moči při zařazení a musí být ve folikulární fázi menstruačního cyklu po dobu depleční části studie.
- Dokáže porozumět požadavkům studia a dodržovat je
- V současné době užíváte terapeutické dávky kvetiapinu
- V remisi, jak určil ošetřující lékař skórem 7 nebo méně na HAM-D (17 položek) v době screeningu.
Kritéria vyloučení:
- Těhotenství nebo kojení
- Jakákoli porucha osy I DSM-IV, která není definována v kritériích pro zařazení
- Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího představují bezprostřední riziko sebevraždy nebo nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní
- Známá nesnášenlivost nebo nedostatečná odezva na fumarát kvetiapinu podle posouzení zkoušejícího
- Použití kteréhokoli z následujících inhibitorů cytochromu P450 3A4 během 14 dnů před zařazením, včetně mimo jiné: ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu, erythromycinu, klarithromycinu, troleandomycinu, indinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, fluvoxaminu a saquinaviru
- Použití kteréhokoli z následujících induktorů cytochromu P450 během 14 dnů před zařazením, včetně mimo jiné: fenytoinu, karbamazepinu, barbiturátů, rifampinu, třezalky tečkované a glukokortikoidů
- Podání depotní antipsychotické injekce v rámci jednoho dávkovacího intervalu (pro depotní) před randomizací
- Závislost na látce nebo alkoholu při zařazení (včetně závislosti na kofeinu a nikotinu; kromě závislosti v plné remisi), jak je definováno kritérii DSM-IV
- Zneužívání opiátů, amfetaminu, barbiturátů, kokainu, konopí nebo halucinogenů podle kritérií DSM-IV během 6 měsíců před zařazením
- Zdravotní stavy, které by ovlivnily absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby
- Nestabilní nebo nedostatečně léčené onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, angina pectoris, hypertenze) podle posouzení zkoušejícího
- Zapojení do plánování a vedení studie
- Předchozí zařazení nebo randomizace léčby v této studii.
- Účast v jiné studii léčiva během 4 týdnů před zařazením do této studie nebo déle v souladu s místními požadavky
Pacient s Diabetes Mellitus (DM) splňující jedno z následujících kritérií:
- Nestabilní DM definovaný jako zapsaný glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,5 %.
- V posledních 12 týdnech přijat do nemocnice k léčbě DM nebo nemoci související s DM.
- Není v péči lékaře pro DM
- Lékař odpovědný za péči o pacienta s DM neuvedl, že je DM pacienta pod kontrolou.
- Lékař odpovědný za péči o pacienta s DM neschválil účast pacienta ve studii
- Nebyl na stejné dávce perorálního hypoglykemického léku (léků) a/nebo diety po dobu 4 týdnů před randomizací. U thiazolidindionů (glitazonů) by tato doba neměla být kratší než 8 týdnů.
- Užívání inzulinu, jehož denní dávka při jedné příležitosti v posledních 4 týdnech byla o více než 10 % vyšší nebo nižší než jejich průměrná dávka v předchozích 4 týdnech Poznámka: Pokud pacient s diabetem splňuje jedno z těchto kritérií, musí být vyloučen, i když ošetřující lékař se domnívá, že pacient je stabilní a může se studie zúčastnit.
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x 109 na litr
- V současné době užíváte jakákoli jiná antipsychotika, kromě kvetiapinu.
- V současné době užíváte jakákoli antidepresiva nebo 8 týdnů před zařazením.
- Zdravotní stav nebo známá dietní citlivost na opatření k vyčerpání.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Quetiapin fumurát (Seroquel)
Viz Podrobný popis
|
Viz podrobný popis
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Pro určení, zda daná depleční léčba indukuje relaps, měřeno jako průměrné skóre HAM-D 17 položek každé skupiny. Skóre HAM-D 12 bodů nebo vyšší bude definováno jako relaps, měřeno 24, 48 a 96 hodin po vyčerpání.
Časové okno: 4 dny
|
4 dny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Maximální změna mezi každou položkou VAS; změna skóre HAM-D; korelace změny hladin tryptofanu a katecholaminů v plazmě; korelace změny hladin aminokyselin v plazmě od výchozí hodnoty do 24 hodin po vyčerpání.
Časové okno: 4 dny
|
4 dny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- H07-02995
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .