Mikä on ketiapiinin masennuslääkkeen vaikutusmekanismi kaksisuuntaisessa masennuksessa?
Mikä on ketiapiinin masennuslääkkeen vaikutusmekanismi kaksisuuntaisessa masennuksessa? Todisteet selektiivisistä välittäjäaineiden häviämistä koskevista tutkimuksista
TARKOITUS Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, vaikuttaako ketiapiinifumuraatti (Seroquel) masennuslääkkeeseen kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä muuttamalla joko serotonergistä tai katekolinergistä aktiivisuutta.
HYPOTEESI Vähentämällä joko serotoniinia tai katekoliamiinia onnistuneesti hoidetuista kaksisuuntaisista mielialapotilaista, uusiutuminen indusoituu ja paljastaa, mitkä välittäjäaineet vaikuttavat normaalin hoidon aikana
PERUSTELUT Vaikka klassisten masennuslääkkeiden tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä, vahva näyttö siitä, että serotoniini ja noradrenaliini ovat välttämättömiä (vaikkakin riittämättömiä) masennuksen ratkaisemiseksi, ovat peräisin välittäjäaineiden ehtymistä koskevista tutkimuksista. Tämä biologinen todiste kummastakin näistä kahdesta välittäjäaineesta on peräisin tutkimusparadigmista, joissa välittäjäaine (tai sen esiaste) poistetaan valikoivasti ja tehokkaasti potilaista, jotka ovat reagoineet masennuslääkkeisiin, jotka joko lisäävät serotoniinia (esimerkiksi SRI-masennuslääkkeet) tai katekoliamiineja. kuten sekundaariset amiinitrisykliset yhdisteet, reboksetiini jne.). On osoitettu ja toistettu, että potilaat, jotka reagoivat serotoniinia lisääviin lääkkeisiin, uusiutuvat nopeasti ja dramaattisesti, kun heille annetaan ruokavalio (usein pirtelön muodossa), joka ei sisällä tryptofaania, serotoniinin esiastetta. Tämä ruokavalio sisältää usein muita pitkäketjuisia aminohappoja estämään järjestelmän jäännöstryptofaania pääsemästä keskushermostoon. Näiden potilaiden, jotka ovat sittemmin palanneet tryptofaanittomaan ruokavalioon, tryptofaani täyttyy ja mieliala paranee usein hyvin lyhyessä ajassa (esimerkiksi viidessä tunnissa). Kun tämä tekniikka suoritetaan potilaille, jotka reagoivat katekoliamiinia tehostaviin lääkkeisiin, sillä ei ole merkittävää kliinistä vaikutusta. Samanlaista lähestymistapaa voidaan käyttää potilailla, jotka reagoivat noradrelaniinia lisääviin lääkkeisiin. Erityisesti niiden katekoliamiinivarastot voidaan tyhjentää käyttämällä ruokavalion tyrosiinia. Tämä vähentää katekoliamiinien ja dopamiinin synteesiä ja kuluttaa siten presynaptista noradrenaliinia. Potilailla, jotka reagoivat noradrenaliinia lisääviin lääkkeisiin, tämä johtaa masennusoireiden uusiutumiseen. Kun tätä ruokavalion tyrosiinistrategiaa sovelletaan serotoniiniin reagoiviin potilaisiin, ei ole merkittävää kliinistä vaikutusta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus suoritettaisiin yhdessä paikassa: British Columbian yliopistossa. Tähän tutkimukseen kuuluisi rekrytoida ketiapiiniin avohoitovastaajia, joilla on aiemmin diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö, masennusvaihe. Nämä potilaat voitaisiin sitten satunnaistaa saamaan joko serotonergisen tai katekolinergisen ehdon, vastaavasti tryptofaanin tai tyrosiinin vähenemisen.
Perustason arvioinnit suoritettaisiin ennen kuin koehenkilöt siirtyvät aktiiviseen ehtymisen vaiheeseen. Koska tyhjennysvaihe on lyhyt, eli useita päiviä, tämä kokeen vaihe olisi suhteellisen lyhyt (eli yksi viikko).
Osallistujat näkevät kliinikon ennen tyhjenemistä tehtävällä seulontakäynnillä, joka tapahtuu (enintään) 7 päivää ennen ehtymisen alkamista. Lisäksi tarkastetaan fyysinen tarkastus ja otetaan sairaushistoria, sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit tarkistetaan, sairaalakardiologi ottaa EKG:n ja kerätään veri- ja virtsanäytteet normaalia hematologiaa/virtsaanalyysiä varten sekä aminohappojen perustason arviointi. ja välittäjäaineiden tasot. Potilaat säilytetään alkuperäisellä ketiapiiniannoksellaan koko tutkimuksen ajan.
Aminohappo- ja välittäjäainepitoisuudet määritetään paikan päällä HPLC:n avulla.
Kaikki tyhjennysjuomat sekoitetaan 300 ml:aan mehua valmistetun aminohapposeoksen maun peittämiseksi. Miesosallistujat, jotka saavat tyrosiinitonta kaavaa, juovat aminohappojen seoksen Sheenan et al (1996) työssä antamalla: L-isoleusiini (7,5 g); L-leusiini (11,25 g), L-lysiinimonohydrokloridi (8,75 g), L-metioniini (2,5 g), L-valiini (8,75 g), L-treoniini (5 g); L-tryptofaani (1,25 g). Naishenkilöt saavat saman koostumuksen juomia, mutta 20 % vähemmän kutakin aminohappoa painosta. Samoin miehille tarkoitettu tryptofaaniton kaava on Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)) valmistama kaava, ja naisilla käytetään 20 painoprosenttia vähemmän aminohappoja: L-alaniini (5,5 g); L-arginiini (4,9 g); L-kysteiini (2,7 g); L-glysiini (3,2 g); L-histidiini 3,2 g); L-isoleusiini (8 g); L-leusiini (13,5); L-lysiinimonohydrokloridi (11 g); L-metioniini (3 g); L-fenyylialaniini (5,7 g); L-proliini (12,2 g); L-seriini (6,9 g); L-treoniini (6,5 g); L-tyrosiini (6,9 g); L-valiini (8,9 g).
Tyhjentymisen ja loppumisen jälkeinen seuranta tapahtuu päivittäin viiden (5) päivän ajan, joten tyhjennys alkaa maanantaina, elleivät olosuhteet toisin vaadi. Osallistujia neuvotaan noudattamaan vähäproteiinista ruokavaliota toista käyntiään edeltävänä päivänä (kokonaispitoisuus alle 20 g) ja paastoamaan keskiyöstä vierailuun saakka. Koehenkilöt saapuvat klinikalle ensimmäisenä päivänä klo 9 ja alkavat tyhjentyä seulontalääkärin valvonnassa, joka tarkkailee kohdetta seuraavien neljän päivän aikana, mukaan lukien 0 ja 4 tuntia tyhjentymisen jälkeen. 24 tuntia tyhjennyksen jälkeen otetaan verinäyte aminohappo- ja välittäjäainetasojen analysointia varten (5 ml). Tutkittavia ei joudu sairaalaan osallistumisensa aikana, ellei se katsota tarpeelliseksi kliinikon harkinnan mukaan, vaan heille annetaan hoitavan lääkärin yhteystiedot vuorokauden ympäri. Sama lääkäri näkee tietyn kohteen osallistumisensa ajan, ja kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat arvioijat ovat aiemmin osoittaneet arvioijien välisen luotettavuuden 0,85 kaikilla asteikoilla. Kaikilla vierailuilla (1-5) koehenkilöiden mieliala arvioidaan visuaalisen analogisen asteikon avulla itsearviointia varten ja Hamiltonin masennuksen arviointiasteikkoa käyttäen. Myös samanaikaiset lääkkeet kirjataan.
Viimeisellä käynnillä (96 tuntia tyhjennyksen jälkeen) suoritetaan fyysinen seurantatarkastus.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 3
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen
- Kaksisuuntaisen mielialahäiriön, masentuneen vaiheen diagnoosi, mielenterveyshäiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja - Neljäs painos (DSM-IV)
- 19-65-vuotiaat naiset tai miehet.
- Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää ja heillä on oltava negatiivinen virtsan ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testi ilmoittautumisen yhteydessä, ja heidän on oltava kuukautiskierron follikulaarisessa vaiheessa tutkimuksen tyhjenemisjakson ajan.
- Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia
- Tällä hetkellä terapeuttisia Quetiapine-annoksia
- Remissiossa, lääkärin määrittämänä antamalla 7 tai vähemmän HAM-D:stä (17 kohtaa) seulonnan aikana.
Poissulkemiskriteerit:
- Raskaus tai imetys
- Mikä tahansa DSM-IV:n akselin I häiriö, jota ei ole määritelty sisällyttämiskriteereissä
- Potilaat, jotka tutkijan mielestä aiheuttavat välittömän itsemurhariskin tai vaaran itselleen tai muille
- Ketiapiinifumaraatin tunnettu intoleranssi tai vasteen puute tutkijan arvioiden mukaan
- Minkä tahansa seuraavista sytokromi P450 3A4:n estäjien käyttö 14 päivää ennen ilmoittautumista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: ketokonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, troleandomysiini, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, fluvoksamiini ja sakvinaviramiini
- Minkä tahansa seuraavista sytokromi P450:n indusoijista käyttö 14 päivää ennen ilmoittautumista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: fenytoiini, karbamatsepiini, barbituraatit, rifampiini, mäkikuisma ja glukokortikoidit
- Antipsykoottisen depot-injektion antaminen yhden annosvälin sisällä (depotille) ennen satunnaistamista
- Aine- tai alkoholiriippuvuus ilmoittautumisen yhteydessä (mukaan lukien kofeiini- ja nikotiiniriippuvuus; paitsi riippuvuus täydessä remissiossa), DSM-IV-kriteerien mukaisesti
- Opiaattien, amfetamiinin, barbituraatin, kokaiinin, kannabiksen tai hallusinogeenien väärinkäyttö DSM-IV-kriteerien mukaan 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
- Lääketieteelliset tilat, jotka voivat vaikuttaa tutkimushoidon imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen
- Epävakaa tai puutteellisesti hoidettu sairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, verenpainetauti) tutkijan arvioiden mukaan
- Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja toteuttamiseen
- Aikaisempi ilmoittautuminen tai hoidon satunnaistaminen tässä tutkimuksessa.
- Osallistuminen toiseen lääketutkimukseen 4 viikkoa ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista tai pidempään paikallisten vaatimusten mukaisesti
Diabetes mellitus (DM) -potilas, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:
- Epästabiili DM määritellään rekisteröinnin glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) > 8,5 %.
- Otettu sairaalaan DM:n tai DM:hen liittyvän sairauden hoitoon viimeisen 12 viikon aikana.
- Ei ole lääkärin hoidossa DM:n vuoksi
- Potilaan DM-hoidosta vastaava lääkäri ei ole osoittanut, että potilaan DM on hallinnassa.
- Potilaan DM-hoidosta vastaava lääkäri ei ole hyväksynyt potilaan osallistumista tutkimukseen
- Ei ole käyttänyt samaa annosta oraalista hypoglykeemistä lääkettä ja/tai ruokavaliota neljään viikkoon ennen satunnaistamista. Tiatsolidiinidionien (glitatsonien) kohdalla tämän ajanjakson tulee olla vähintään 8 viikkoa.
- Insuliinin ottaminen, jonka vuorokausiannos kerran viimeisen 4 viikon aikana on ollut yli 10 % suurempi tai pienempi kuin keskimääräinen annos edellisten 4 viikon aikana Huomautus: Jos diabeetikko täyttää jonkin näistä kriteereistä, potilas on suljettava pois, vaikka hoitava lääkäri uskoo, että potilas on vakaa ja voi osallistua tutkimukseen.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on 1,5 x 109 litrassa
- Käytät tällä hetkellä mitä tahansa muuta psykoosilääkkeitä, paitsi ketiapiinia.
- Otat tällä hetkellä mitä tahansa masennuslääkettä tai 8 viikkoa ennen ilmoittautumista.
- Terveystila tai tunnettu ruokavalion herkkyys tyhjennystoimenpiteille.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ketiapiinifumuraatti (Seroquel)
Katso yksityiskohtainen kuvaus
|
Katso yksityiskohtainen kuvaus
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Sen määrittämiseksi, aiheuttaako tietty ehtymishoito uusiutumista, mitattuna kunkin ryhmän HAM-D 17 -kohdan keskiarvona. Vähintään 12 pisteen HAM-D-pisteet määritellään relapsiksi, mitattuna 24, 48 ja 96 tuntia ehtymisen jälkeen.
Aikaikkuna: 4 päivää
|
4 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Suurin muutos kunkin VAS-kohteen välillä; muutos HAM-D-pisteissä; plasman tryptofaani- ja katekoliamiinitasojen muutoksen korrelaatio; plasman aminohappopitoisuuksien muutoksen korrelaatio lähtötasosta 24 tuntiin ehtymisen jälkeen.
Aikaikkuna: 4 päivää
|
4 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H07-02995
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .