Wat is het antidepressieve werkingsmechanisme van quetiapine bij bipolaire depressie?
Wat is het antidepressieve werkingsmechanisme van quetiapine bij bipolaire depressie? Bewijs uit selectieve onderzoeken naar uitputting van neurotransmitters
DOEL Het doel van deze studie is om op te helderen of quetiapinefumuraat (Seroquel) zijn antidepressieve activiteit bij bipolaire stoornis uitoefent door ofwel de serotonerge ofwel de catecholinerge activiteit te veranderen.
HYPOTHESE Door bij met succes behandelde bipolaire patiënten serotonine of catecholamines uit te putten, zal een terugval worden geïnduceerd en zal worden onthuld welke neurotransmitters worden beïnvloed bij een normale behandeling
RECHTVAARDIGING Hoewel het exacte werkingsmechanisme van de klassieke antidepressiva niet volledig wordt begrepen, zijn er sterke aanwijzingen dat serotonine en noradrenaline noodzakelijk (zij het onvoldoende) zijn voor het oplossen van depressie, afkomstig uit onderzoeken naar depletie van neurotransmitters. Dit biologische bewijs voor elk van deze twee neurotransmitters komt uit onderzoeksparadigma's waarin de neurotransmitter (of zijn voorloper) selectief en effectief wordt uitgeput door patiënten die hebben gereageerd op antidepressiva die ofwel werken door middel van het versterken van serotonine (bijvoorbeeld SRI-antidepressiva) of catecholamines ( zoals secundaire amine-tricyclische verbindingen, reboxetine, enz.). Het is aangetoond, en herhaald, dat patiënten die reageren op serotonine-verhogende medicijnen plotseling en dramatisch terugvallen wanneer ze een dieet krijgen (vaak in de vorm van een milkshake) zonder tryptofaan, de voorloper van serotonine. Dit dieet bevat vaak andere aminozuren met een lange keten om te voorkomen dat achtergebleven tryptofaan in het systeem het CZS binnendringt. Bij deze patiënten die vervolgens zijn teruggevallen op het tryptofaanvrije dieet, wordt hun tryptofaan aangevuld en verbetert hun humeur vaak in een zeer kort tijdsbestek (bijvoorbeeld vijf uur). Wanneer deze techniek wordt uitgevoerd bij patiënten die reageren op catecholamine-versterkende geneesmiddelen, is er geen significant klinisch effect. Een vergelijkbare aanpak kan worden gevolgd bij patiënten die reageren op noradrelanine-versterkende geneesmiddelen. Concreet kunnen hun catecholamine-voorraden worden uitgeput door tyrosine in de voeding te gebruiken. Dit vermindert de synthese van catecholamines en dopamine, waardoor presynaptische noradrenaline wordt uitgeput. Voor patiënten die reageerden op noradrenaline-verhogende medicijnen, resulteert dit in een terugval in termen van depressieve symptomen. Wanneer deze dieet-tyrosinestrategie wordt toegepast op serotonine-responders, is er geen significant klinisch effect.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De studie zou worden uitgevoerd op één locatie: de University of British Columbia. Deze studie omvat de rekrutering van poliklinische patiënten die reageren op quetiapine bij wie eerder de diagnose bipolaire stoornis, depressieve fase was gesteld. Deze patiënten zouden vervolgens gerandomiseerd kunnen worden om serotonerge of catecholinerge depletie te krijgen, respectievelijk door middel van tryptofaan- of tyrosine-depletie.
Basislijnbeoordelingen zouden worden uitgevoerd voordat de proefpersonen in de actieve fase van uitputting kwamen. Aangezien de depletiefase kort is, namelijk een aantal dagen, zou deze fase van de proef relatief kort zijn (namelijk een week).
Deelnemers zullen een clinicus zien tijdens een pre-depletie screeningbezoek dat (maximaal) 7 dagen voorafgaand aan het begin van de depletie plaatsvindt. Naast een lichamelijk onderzoek en het afnemen van de medische voorgeschiedenis, worden de inclusie-/uitsluitingscriteria geverifieerd, wordt er een ECG gemaakt door een ziekenhuiscardioloog en worden er bloed- en urinemonsters verzameld voor standaard hematologie/urineanalyse en een basislijnbeoordeling van aminozuren en neurotransmitter niveaus. De patiënten zouden tijdens het onderzoek op hun oorspronkelijke dosis quetiapine worden gehouden.
Aminozuur- en neurotransmitterconcentraties worden ter plekke bepaald door middel van HPLC.
Alle uitputtingsdranken worden gemengd met 300 ml sap om de smaak van het bereide aminozuurmengsel te dekken. Mannelijke deelnemers die een tyrosinevrije formule krijgen, zullen een mengsel van aminozuren drinken zoals toegediend in het werk van Sheenan et al (1996): L-isoleucine (7,5 g); L-leucine (11,25 g), L-lysine monohydrochloride (8,75 g), L-methionine (2,5 g), L-valine (8,75 g), L-threonine (5 g); L-tryptofaan (1,25 g). Vrouwelijke proefpersonen krijgen drankjes van dezelfde samenstelling, maar 20% minder gewicht van elk aminozuur. Evenzo zal de tryptofaanvrije formule voor mannen zijn zoals opgesteld door Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), en formule die 20% minder aminozuren bevat, zal worden gebruikt voor vrouwen: L-alanine (5,5 g); L-arginine (4,9 g); L-cysteïne (2,7 g); L-glycine (3,2 g); L-histidine 3,2 g); L-isoleucine (8 g); L-leucine (13,5); L-lysine monohydrochloride (11 g); L-methionine (3 g); L-fenylalanine (5,7 g); L-proline (12,2 g); L-serine (6,9 g); L-threonine (6,5 g); L-tyrosine (6,9 g); L-valine (8,9 g).
De depletie- en post-depletie-monitoring vindt dagelijks plaats gedurende vijf (5) dagen, dus de depletie begint op een maandag, tenzij de omstandigheden anders vereisen. Deelnemers krijgen de instructie om de dag voorafgaand aan hun tweede bezoek een eiwitarm dieet te volgen (totale inhoud minder dan 20 g) en vasten vanaf middernacht tot hun bezoek. Proefpersonen komen op dag 1 om 9.00 uur aan in de kliniek en beginnen met uitputting, onder toezicht van de screeningsarts, die de proefpersoon gedurende de volgende vier dagen zal controleren, inclusief 0 en 4 uur na uitputting. 24 uur na depletie wordt een bloedmonster afgenomen voor analyse van aminozuur- en neurotransmitterniveaus (5 ml). Proefpersonen worden tijdens hun deelname niet in het ziekenhuis opgenomen, tenzij dit naar het oordeel van de arts noodzakelijk wordt geacht, maar krijgen 24 uur per dag contactinformatie voor de behandelende arts. Dezelfde arts zal een bepaalde proefpersoon zien voor de duur van hun deelname, en alle beoordelaars die bij dit onderzoek betrokken zijn, zullen eerder een interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van 0,85 voor alle schalen hebben aangetoond. Bij alle bezoeken (1-5) wordt de stemming van de proefpersonen beoordeeld met behulp van een visuele analoge schaal, voor zelfbeoordeling, en met de Hamilton Rating-Scale voor depressie. Ook gelijktijdig toegediende medicatie wordt geregistreerd.
Bij het laatste bezoek (96 uur na uitputting) zal een vervolg lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd.
Studietype
Fase
- Fase 3
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Een diagnose van bipolaire stoornis, depressieve fase door Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition (DSM-IV)
- Vrouwen of mannen van 19 tot 65 jaar.
- Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in de urine hebben bij inschrijving, en in de folliculaire fase van de menstruatiecyclus zijn gedurende het depletiegedeelte van het onderzoek.
- In staat om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen
- Neemt momenteel therapeutische doses Quetiapine
- In remissie, zoals bepaald door behandelend arts door 7 of minder te scoren op de HAM-D (17 items) op het moment van screening.
Uitsluitingscriteria:
- Zwangerschap of borstvoeding
- Elke DSM-IV As I-stoornis die niet is gedefinieerd in de inclusiecriteria
- Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker een acuut risico op suïcide of een gevaar voor zichzelf of anderen vormen
- Bekende intolerantie of gebrek aan respons op quetiapinefumaraat, zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Gebruik van een van de volgende cytochroom P450 3A4-remmers in de 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, erytromycine, claritromycine, troleandomycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamine en saquinavir
- Gebruik van een van de volgende cytochroom P450-inductoren in de 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot: fenytoïne, carbamazepine, barbituraten, rifampicine, sint-janskruid en glucocorticoïden
- Toediening van een depot-antipsychoticum-injectie binnen één doseringsinterval (voor het depot) vóór randomisatie
- Afhankelijkheid van middelen of alcohol bij inschrijving (inclusief afhankelijkheid van cafeïne en nicotine; behalve afhankelijkheid in volledige remissie), zoals gedefinieerd door DSM-IV-criteria
- Misbruik van opiaten, amfetamine, barbituraat, cocaïne, cannabis of hallucinogeen volgens DSM-IV-criteria binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
- Medische aandoeningen die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksbehandeling kunnen beïnvloeden
- Onstabiele of onvoldoende behandelde medische aandoening (bijv. congestief hartfalen, angina pectoris, hypertensie) zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Betrokkenheid bij de planning en uitvoering van het onderzoek
- Eerdere inschrijving of randomisatie van behandeling in de huidige studie.
- Deelname aan een ander geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek of langer in overeenstemming met lokale vereisten
Een patiënt met diabetes mellitus (DM) die aan een van de volgende criteria voldoet:
- Onstabiele DM gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >8,5%.
- In het ziekenhuis opgenomen voor behandeling van DM of DM-gerelateerde ziekte in de afgelopen 12 weken.
- Niet onder medische zorg voor DM
- De arts die verantwoordelijk is voor de DM-zorg van de patiënt heeft niet aangegeven dat de DM van de patiënt onder controle is.
- De arts die verantwoordelijk is voor de DM-zorg van de patiënt heeft de deelname van de patiënt aan het onderzoek niet goedgekeurd
- Heeft gedurende de 4 weken voorafgaand aan randomisatie niet dezelfde dosis orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en/of dieet gebruikt. Voor thiazolidinedionen (glitazonen) mag deze periode niet korter zijn dan 8 weken.
- Insuline nemen waarvan de dagelijkse dosis bij één gelegenheid in de afgelopen 4 weken meer dan 10% hoger of lager was dan de gemiddelde dosis in de voorgaande 4 weken Opmerking: Als een diabetespatiënt aan een van deze criteria voldoet, moet de patiënt worden uitgesloten, zelfs als de behandelend arts meent dat de patiënt stabiel is en aan het onderzoek kan deelnemen.
- Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van 1,5 x 109 per liter
- Gebruikt momenteel een ander antipsychoticum, behalve Quetiapine.
- Gebruikt momenteel antidepressiva, of in 8 weken voorafgaand aan inschrijving.
- Medische aandoening of bekende voedselgevoeligheid voor uitputtingsmaatregelen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Quetiapinefumuraat (Seroquel)
Zie Gedetailleerde beschrijving
|
Zie gedetailleerde beschrijving
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Om te bepalen of een bepaalde depletiebehandeling terugval veroorzaakt, gemeten als de gemiddelde HAM-D 17-itemscore van elke groep. Een HAM-D-score van 12 punten of hoger wordt gedefinieerd als terugval, gemeten 24, 48 en 96 uur na uitputting.
Tijdsspanne: 4 dagen
|
4 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Maximale verandering tussen elk VAS-item; verandering in HAM-D-score; correlatie van verandering in plasma-tryptofaan- en catecholaminespiegels; correlatie van verandering in plasma-aminozuurspiegels vanaf de basislijn tot 24 uur na depletie.
Tijdsspanne: 4 dagen
|
4 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- H07-02995
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .