Jaki jest przeciwdepresyjny mechanizm działania kwetiapiny w depresji afektywnej dwubiegunowej?
Jaki jest przeciwdepresyjny mechanizm działania kwetiapiny w depresji afektywnej dwubiegunowej? Dowody z selektywnych badań wyczerpywania neuroprzekaźników
CEL Celem tego badania jest wyjaśnienie, czy fumuran kwetiapiny (Seroquel) wywiera działanie przeciwdepresyjne w chorobie afektywnej dwubiegunowej poprzez zmianę aktywności serotonergicznej lub katecholinergicznej.
HIPOTEZA Uszczuplenie serotoniny lub katecholamin u skutecznie leczonych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową spowoduje nawrót choroby i ujawni, które neuroprzekaźniki działają podczas otrzymywania normalnego leczenia
UZASADNIENIE Chociaż dokładny mechanizm działania klasycznych leków przeciwdepresyjnych nie jest w pełni poznany, mocne dowody na to, że serotonina i noradrenalina są niezbędne (aczkolwiek niewystarczające) do ustąpienia depresji pochodzą z badań nad wyczerpaniem neuroprzekaźników. Te biologiczne dowody dla każdego z tych dwóch neuroprzekaźników pochodzą z paradygmatów badawczych, w których neuroprzekaźnik (lub jego prekursor) jest selektywnie i skutecznie usuwany z pacjentów, którzy zareagowali na leki przeciwdepresyjne, które albo działają poprzez zwiększenie serotoniny (na przykład leki przeciwdepresyjne SRI) albo katecholaminy ( takie jak tricykliczne aminy drugorzędowe, reboksetyna itp.). Wykazano i powtórzono, że pacjenci, którzy reagują na leki zwiększające poziom serotoniny gwałtownie i dramatycznie nawracają, gdy otrzymują dietę (często w postaci koktajlu mlecznego), która jest pozbawiona tryptofanu, prekursora serotoniny. Ta dieta często zawiera inne długołańcuchowe aminokwasy, aby zapobiec przedostawaniu się pozostałości tryptofanu do OUN. U tych pacjentów, u których doszło do nawrotu na diecie bez tryptofanu, ich tryptofan jest uzupełniany, a ich nastrój często poprawia się w bardzo krótkim czasie (na przykład pięć godzin). Gdy ta technika jest wykonywana u pacjentów reagujących na leki zwiększające aktywność katecholamin, nie ma znaczącego efektu klinicznego. Podobne podejście można zastosować w przypadku pacjentów, którzy reagują na leki zwiększające noradrelaninę. W szczególności ich zapasy katecholamin można wyczerpać, stosując dietetyczną tyrozynę. Zmniejsza to syntezę katecholamin i dopaminy, zmniejszając w ten sposób presynaptyczną noradrenalinę. U pacjentów, którzy zareagowali na leki wzmacniające noradrenalinę, skutkuje to nawrotem objawów depresyjnych. Gdy ta strategia dietetyczna dotycząca tyrozyny jest stosowana do osób reagujących na serotoninę, nie ma znaczącego efektu klinicznego.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Badanie zostałoby przeprowadzone w jednym miejscu: na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej. Badanie to obejmowałoby rekrutację pacjentów ambulatoryjnych leczonych kwetiapiną, u których wcześniej rozpoznano chorobę afektywną dwubiegunową w fazie depresji. Tych pacjentów można następnie losowo przydzielić do grupy otrzymującej niedobór serotoninergiczny lub katecholinergiczny, odpowiednio poprzez niedobór tryptofanu lub tyrozyny.
Oceny stanu wyjściowego byłyby przeprowadzane przed wejściem osobników w aktywną fazę wyczerpania. Ponieważ faza wyczerpania jest krótka, tj. obejmuje kilka dni, ta faza próby byłaby stosunkowo krótka (tj. tydzień).
Uczestnicy spotkają się z klinicystą podczas wizyty przesiewowej przed wyczerpaniem, która ma miejsce (maksymalnie) 7 dni przed rozpoczęciem wyczerpywania. Oprócz badania fizykalnego i zebrania wywiadu, zostaną zweryfikowane kryteria włączenia/wyłączenia, EKG zostanie wykonane przez szpitalnego kardiologa, a próbki krwi i moczu zostaną pobrane do standardowej hematologii/analizy moczu oraz wyjściowa ocena aminokwasów i poziom neuroprzekaźników. Przez cały czas trwania badania pacjenci otrzymywali pierwotną dawkę kwetiapiny.
Stężenia aminokwasów i neuroprzekaźników zostaną określone na miejscu za pomocą HPLC.
Wszystkie napoje wyczerpujące zostaną zmieszane z 300 ml soku, aby zakryć smak przygotowanej mieszanki aminokwasów. Uczestnicy płci męskiej, otrzymujący preparat bez tyrozyny, będą pić mieszaninę aminokwasów podaną w pracy Sheenana i wsp. (1996): L-izoleucyna (7,5 g); L-leucyna (11,25g), Monochlorowodorek L-lizyny (8,75g), L-metionina (2,5g), L-walina (8,75g), L-treonina (5g); L-tryptofan (1,25g). Kobiety otrzymają napoje o takim samym składzie, ale o 20% mniej wagowo każdego aminokwasu. Podobnie, beztryptofanowa formuła dla mężczyzn będzie przygotowana przez Hughesa i wsp. (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), a formuła zawierająca o 20% mniej aminokwasów wagowo będzie stosowana dla kobiet: L-alanina (5,5g); L-arginina (4,9g); L-cysteina (2,7 g); L-glicyna (3,2 g); L-histydyna 3,2 g); L-izoleucyna (8g); L-leucyna (13,5); monochlorowodorek L-lizyny (11 g); L-metionina (3g); L-fenyloalanina (5,7 g); L-prolina (12,2 g); L-seryna (6,9 g); L-treonina (6,5g); L-tyrozyna (6,9g); L-walina (8,9 g).
Monitorowanie wyczerpywania i po wyczerpywaniu będzie odbywać się codziennie przez pięć (5) dni, więc wyczerpywanie rozpocznie się w poniedziałek, chyba że okoliczności wymagają inaczej. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby stosować dietę niskobiałkową w dniu poprzedzającym drugą wizytę (całkowita zawartość mniej niż 20 g) i pościć od północy do wizyty. Pacjenci przybędą do kliniki o godzinie 9 rano w dniu 1 i rozpoczną wyczerpywanie pod nadzorem lekarza przesiewowego, który będzie monitorował osobnika przez następne cztery dni, w tym w godzinie 0 i 4 po wyczerpaniu. Po 24 godzinach od wyczerpania zostanie pobrana próbka krwi do analizy poziomów aminokwasów i neuroprzekaźników (5 ml). Uczestnicy nie będą hospitalizowani podczas swojego udziału, chyba że zostanie to uznane za konieczne przez lekarza, ale otrzymają całodobową informację kontaktową dla lekarza prowadzącego. Ten sam lekarz będzie obserwował danego pacjenta przez cały okres ich udziału, a wszyscy oceniający zaangażowani w to badanie wykazali wcześniej rzetelność między oceniającymi na poziomie 0,85 dla wszystkich skal. Podczas wszystkich wizyt (1-5) uczestnicy będą oceniani nastrojem za pomocą Wizualnej Skali Analogowej do samooceny oraz Skali Oceny Depresji Hamiltona. Rejestrowane będą również leki towarzyszące.
Podczas wizyty końcowej (96 godzin po wyczerpaniu) zostanie przeprowadzone dodatkowe badanie fizykalne.
Typ studiów
Faza
- Faza 3
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
- Diagnoza choroby afektywnej dwubiegunowej, faza depresyjna według Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - wydanie czwarte (DSM-IV)
- Kobiety lub mężczyźni w wieku od 19 do 65 lat.
- Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w moczu w momencie włączenia do badania, a także znajdować się w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego w czasie części badania, w której dochodzi do wyczerpywania się leku.
- Potrafi zrozumieć i zastosować się do wymagań badania
- Obecnie przyjmuje terapeutyczne dawki kwetiapiny
- W stanie remisji, co ustalił prowadzący klinicysta na podstawie wyniku 7 lub mniej w skali HAM-D (17 pozycji) w czasie badania przesiewowego.
Kryteria wyłączenia:
- Ciąża lub laktacja
- Jakiekolwiek zaburzenie osi I DSM-IV niezdefiniowane w kryteriach włączenia
- Pacjenci, którzy w opinii badacza stwarzają bezpośrednie ryzyko samobójstwa lub zagrożenie dla siebie lub innych
- Znana nietolerancja lub brak odpowiedzi na fumaran kwetiapiny, według oceny badacza
- Stosowanie któregokolwiek z następujących inhibitorów cytochromu P450 3A4 w ciągu 14 dni poprzedzających włączenie do badania, w tym między innymi: ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, erytromycyna, klarytromycyna, troleandomycyna, indynawir, nelfinawir, rytonawir, fluwoksamina i sakwinawir
- Stosowanie któregokolwiek z następujących induktorów cytochromu P450 w ciągu 14 dni poprzedzających włączenie, w tym między innymi: fenytoina, karbamazepina, barbiturany, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego i glikokortykosteroidy
- Podanie iniekcji leku przeciwpsychotycznego typu depot w ciągu jednej przerwy w dawkowaniu (dla depot) przed randomizacją
- Uzależnienie od substancji psychoaktywnych lub alkoholu w momencie włączenia (w tym uzależnienie od kofeiny i nikotyny; z wyjątkiem uzależnienia w pełnej remisji), zgodnie z kryteriami DSM-IV
- Nadużywanie opiatów, amfetaminy, barbituranów, kokainy, konopi indyjskich lub halucynogenów według kryteriów DSM-IV w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
- Warunki medyczne, które mogłyby wpłynąć na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku
- Niestabilna lub niewłaściwie leczona choroba medyczna (np. zastoinowa niewydolność serca, dławica piersiowa, nadciśnienie) według oceny badacza
- Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badań
- Wcześniejsza rekrutacja lub randomizacja leczenia w niniejszym badaniu.
- Udział w innym badaniu leku w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania lub dłużej, zgodnie z lokalnymi wymogami
Pacjent z cukrzycą (DM) spełniający jedno z poniższych kryteriów:
- Niestabilna cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) włączona do badania > 8,5%.
- Przyjęty do szpitala w celu leczenia cukrzycy lub choroby związanej z cukrzycą w ciągu ostatnich 12 tygodni.
- Nie pod opieką lekarza z powodu DM
- Lekarz odpowiedzialny za opiekę nad pacjentem z cukrzycą nie wskazał, że cukrzyca pacjenta jest kontrolowana.
- Lekarz odpowiedzialny za opiekę nad pacjentem z cukrzycą nie wyraził zgody na udział pacjenta w badaniu
- Nie przyjmował tej samej dawki doustnych leków hipoglikemizujących i/lub diety przez 4 tygodnie poprzedzające randomizację. W przypadku tiazolidynodionów (glitazonów) okres ten nie powinien być krótszy niż 8 tygodni.
- Przyjmowanie insuliny, której dawka dobowa jednorazowo w ciągu ostatnich 4 tygodni była o ponad 10% wyższa lub niższa od średniej dawki w ciągu ostatnich 4 tygodni Uwaga: Jeśli pacjent z cukrzycą spełnia jedno z tych kryteriów, należy go wykluczyć, nawet jeśli lekarz prowadzący uważa, że stan pacjenta jest stabilny i może uczestniczyć w badaniu.
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 x 109 na litr
- Obecnie przyjmuje inne leki przeciwpsychotyczne oprócz kwetiapiny.
- Obecnie przyjmuje jakiekolwiek leki przeciwdepresyjne lub w ciągu 8 tygodni przed rejestracją.
- Stan zdrowia lub znana wrażliwość dietetyczna na środki wyczerpania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Diagnostyczny
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Fumuran kwetiapiny (Seroquel)
Zobacz Szczegółowy opis
|
Zobacz szczegółowy opis
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Aby określić, czy dane leczenie zubożenia wywołuje nawrót, mierzone jako średni wynik 17 pozycji HAM-D dla każdej grupy. Wynik HAM-D wynoszący 12 lub więcej punktów zostanie zdefiniowany jako nawrót, mierzony 24, 48 i 96 godzin po wyczerpaniu.
Ramy czasowe: 4 dni
|
4 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Maksymalna zmiana między każdą pozycją VAS; zmiana wyniku HAM-D; korelacja zmiany poziomu tryptofanu i katecholamin w osoczu; korelacja zmiany poziomów aminokwasów w osoczu od wartości wyjściowej do 24 godzin po wyczerpaniu.
Ramy czasowe: 4 dni
|
4 dni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- H07-02995
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Wyczerpanie aminokwasów w diecie
-
McMaster UniversityAjinomoto USA, INC.ZakończonyZjawiska psychologiczne: centralne zmęczenieKanada