¿Cuál es el Mecanismo de Acción Antidepresivo de la Quetiapina en la Depresión Bipolar?
¿Cuál es el Mecanismo de Acción Antidepresivo de la Quetiapina en la Depresión Bipolar? Evidencia de estudios de agotamiento selectivo de neurotransmisores
PROPÓSITO El propósito de este estudio es dilucidar si el fumurato de quetiapina (Seroquel) ejerce su actividad antidepresiva en el trastorno bipolar mediante la alteración de la actividad serotoninérgica o catecolinérgica.
HIPÓTESIS Al agotar la serotonina o las catecolaminas en pacientes bipolares tratados con éxito, se inducirá una recaída y se revelará qué neurotransmisores se ven afectados al recibir un tratamiento normal.
JUSTIFICACIÓN Si bien el mecanismo de acción exacto de los antidepresivos clásicos no se comprende completamente, la fuerte evidencia que implica que la serotonina y la noradrenalina son necesarias (aunque insuficientes) para la resolución de la depresión provienen de estudios de agotamiento de neurotransmisores. Esta evidencia biológica para cada uno de estos dos neurotransmisores proviene de paradigmas de estudio en los que el neurotransmisor (o su precursor) se agota de manera selectiva y eficaz en pacientes que han respondido a los antidepresivos que funcionan mejorando la serotonina (por ejemplo, los antidepresivos SRI) o las catecolaminas ( como tricíclicos de aminas secundarias, reboxetina, etc.). Se ha demostrado, y replicado, que los pacientes que responden a los medicamentos que aumentan la serotonina recaen precipitadamente y dramáticamente cuando se les administra una dieta (a menudo en forma de batido) que carece de triptófano, el precursor de la serotonina. Esta dieta a menudo contiene otros aminoácidos de cadena larga para evitar que cualquier triptófano residual en el sistema ingrese al SNC. Estos pacientes que luego han recaído en la dieta libre de triptófano recuperan su triptófano y su estado de ánimo mejora a menudo en un período de tiempo muy corto (por ejemplo, cinco horas). Cuando esta técnica se realiza en pacientes que responden a fármacos potenciadores de las catecolaminas, no se produce un efecto clínico significativo. Se puede adoptar un enfoque similar con los pacientes que responden a los fármacos potenciadores de la noradrelanina. Específicamente, sus reservas de catecolaminas pueden agotarse mediante el uso de tirosina en la dieta. Esto reduce la síntesis de catecolaminas y dopamina, lo que agota la noradrenalina presináptica. Para los pacientes que respondieron a los fármacos potenciadores de la noradrenalina, esto da lugar a una recaída en términos de sintomatología depresiva. Cuando esta estrategia de tirosina dietética se aplica a los respondedores de serotonina, no hay un efecto clínico significativo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio se llevaría a cabo en un solo sitio: la Universidad de Columbia Británica. Este estudio implicaría el reclutamiento de respondedores ambulatorios a quetiapina que previamente tenían el diagnóstico de trastorno bipolar, fase depresiva. Luego, estos pacientes podrían ser aleatorizados para recibir depleción serotoninérgica o catecolinérgica, a través de la depleción de triptófano o tirosina, respectivamente.
Las evaluaciones de referencia se realizarían antes de que los sujetos entraran en la fase activa de agotamiento. Como la fase de agotamiento es corta, es decir, varios días, esta fase del ensayo sería relativamente corta (es decir, una semana).
Los participantes verán a un médico en una visita de evaluación previa al agotamiento que tendrá lugar (como máximo) 7 días antes del comienzo del agotamiento. Además de un examen físico y un historial médico, se verificarán los criterios de inclusión/exclusión, un cardiólogo del hospital tomará un ECG y se recolectarán muestras de sangre y orina para hematología/análisis de orina estándar, y una evaluación inicial de aminoácidos. y niveles de neurotransmisores. Se mantendría a los pacientes con su dosis original de quetiapina durante el transcurso del estudio.
Las concentraciones de aminoácidos y neurotransmisores se determinarán in situ mediante HPLC.
Todas las bebidas de agotamiento se mezclarán con 300ml de jugo, para cubrir el sabor de la mezcla de aminoácidos preparada. Los participantes masculinos que reciben una fórmula sin tirosina, beberán una mezcla de aminoácidos como la administrada en el trabajo de Sheenan et al (1996): L-isoleucina (7,5 g); L-leucina (11,25 g), monoclorhidrato de L-lisina (8,75 g), L-metionina (2,5 g), L-valina (8,75 g), L-treonina (5 g); L-triptófano (1,25g). Los sujetos femeninos recibirán bebidas de la misma composición, pero un 20% menos en peso de cada aminoácido. De manera similar, la fórmula libre de triptófano para hombres será como la preparada por Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), y la fórmula que es 20% menos, por peso, de aminoácidos se usará para mujeres: L-alanina (5,5 g); L-arginina (4,9 g); L-cisteína (2,7 g); L-glicina (3,2 g); L-histidina 3,2 g); L-isoleucina (8g); L-leucina (13,5); monoclorhidrato de L-lisina (11 g); L-metionina (3g); L-fenilalanina (5,7 g); L-prolina (12,2 g); L-serina (6,9 g); L-treonina (6,5 g); L-tirosina (6,9 g); L-valina (8,9g).
El agotamiento y el monitoreo posterior al agotamiento se realizarán diariamente durante cinco (5) días, por lo que el agotamiento comenzará un lunes, a menos que las circunstancias requieran lo contrario. Se indicará a los participantes que tengan una dieta baja en proteínas el día anterior a su segunda visita (contenido total de menos de 20 g) y ayuno desde la medianoche hasta su visita. Los sujetos llegarán a la clínica a las 9:00 a. m. del día 1 y comenzarán la depleción, bajo la supervisión del médico de selección, quien controlará al sujeto durante los siguientes cuatro días, incluso a las 0 y 4 horas posteriores a la depleción. A las 24 horas posteriores al agotamiento, se extraerá una muestra de sangre para el análisis de los niveles de aminoácidos y neurotransmisores (5 ml). Los sujetos no serán hospitalizados durante su participación, a menos que se considere necesario a juicio del médico, pero se les proporcionará la información de contacto de 24 horas del médico tratante. El mismo médico verá a un sujeto determinado durante la duración de su participación, y todos los evaluadores involucrados en este estudio habrán demostrado previamente una confiabilidad entre evaluadores de 0,85 para todas las escalas. En todas las visitas (1-5), se evaluará el estado de ánimo de los sujetos mediante una escala analógica visual, para la autoevaluación, y mediante la escala de calificación de Hamilton para la depresión. También se registrarán los medicamentos concomitantes.
En la visita final (96 horas después de la depleción), se realizará un examen físico de seguimiento.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 3
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Provisión de consentimiento informado por escrito
- Un diagnóstico de Trastorno Bipolar, fase deprimida por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales - Cuarta Edición (DSM-IV)
- Mujeres o hombres de 19 a 65 años.
- Las pacientes en edad fértil deben estar usando un método anticonceptivo confiable y tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en orina negativa al momento de la inscripción, y estar en la fase folicular del ciclo menstrual durante la parte de depleción del estudio.
- Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
- Actualmente tomando dosis terapéuticas de quetiapina
- En remisión, según lo determine el médico tratante con una puntuación de 7 o menos en la HAM-D (17 ítems) en el momento de la selección.
Criterio de exclusión:
- Embarazo o lactancia
- Cualquier trastorno del Eje I del DSM-IV no definido en los criterios de inclusión
- Pacientes que, en opinión del investigador, supongan un riesgo inminente de suicidio o un peligro para sí mismo o para los demás.
- Intolerancia conocida o falta de respuesta al fumarato de quetiapina, a juicio del investigador
- Uso de cualquiera de los siguientes inhibidores del citocromo P450 3A4 en los 14 días anteriores a la inscripción, incluidos, entre otros: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamina y saquinavir
- Uso de cualquiera de los siguientes inductores del citocromo P450 en los 14 días anteriores a la inscripción, incluidos, entre otros: fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, hierba de San Juan y glucocorticoides
- Administración de una inyección antipsicótica de depósito dentro de un intervalo de dosificación (para el depósito) antes de la aleatorización
- Dependencia de sustancias o alcohol en el momento de la inscripción (incluida la dependencia de la cafeína y la nicotina; excepto la dependencia en remisión total), tal como se define en los criterios del DSM-IV
- Abuso de opiáceos, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, cannabis o alucinógenos según los criterios del DSM-IV en los 6 meses anteriores a la inscripción
- Condiciones médicas que afectarían la absorción, distribución, metabolismo o excreción del tratamiento del estudio
- Enfermedad médica inestable o tratada inadecuadamente (p. insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, hipertensión) a juicio del investigador
- Participación en la planificación y realización del estudio.
- Inscripción previa o asignación al azar del tratamiento en el presente estudio.
- Participación en otro ensayo farmacológico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en este estudio o más de acuerdo con los requisitos locales
Paciente con Diabetes Mellitus (DM) que cumpla alguno de los siguientes criterios:
- DM inestable definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5 %.
- Admitido en el hospital para tratamiento de DM o enfermedad relacionada con DM en las últimas 12 semanas.
- No bajo atención médica por DM
- El médico responsable de la atención de la DM del paciente no ha indicado que la DM del paciente esté controlada.
- El médico responsable de la atención de la DM del paciente no ha aprobado la participación del paciente en el estudio
- No ha recibido la misma dosis de hipoglucemiantes orales y/o dieta durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. Para las tiazolidinedionas (glitazonas) este período no debe ser inferior a 8 semanas.
- Tomando insulina cuya dosis diaria en una ocasión en las últimas 4 semanas ha sido más del 10% por encima o por debajo de su dosis media en las 4 semanas anteriores Nota: Si un paciente diabético cumple con uno de estos criterios, el paciente debe ser excluido incluso si el médico tratante cree que el paciente se encuentra estable y puede participar en el estudio.
- Un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de 1,5 x 109 por litro
- Actualmente tomando algún otro antipsicótico, además de Quetiapina.
- Tomando actualmente algún compuesto antidepresivo, o en las 8 semanas anteriores a la inscripción.
- Condición médica o sensibilidad dietética conocida a las medidas de agotamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fumurato de quetiapina (Seroquel)
Ver descripción detallada
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Para determinar si un tratamiento de agotamiento dado induce una recaída, medido como la puntuación media de 17 ítems de HAM-D de cada grupo. Una puntuación HAM-D de 12 puntos o más se definirá como una recaída, medida 24, 48 y 96 horas después del agotamiento.
Periodo de tiempo: 4 dias
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4 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio máximo entre cada artículo VAS; cambio en la puntuación HAM-D; correlación del cambio en los niveles plasmáticos de triptófano y catecolaminas; correlación del cambio en los niveles de aminoácidos en plasma desde el inicio hasta 24 horas después del agotamiento.
Periodo de tiempo: 4 dias
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4 dias
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- H07-02995
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