Qual è il meccanismo d'azione antidepressivo della quetiapina nella depressione bipolare?
Qual è il meccanismo d'azione antidepressivo della quetiapina nella depressione bipolare? Prove da studi selettivi sull'esaurimento dei neurotrasmettitori
SCOPO Lo scopo di questo studio è chiarire se quetiapina fumarato (Seroquel) eserciti la sua attività antidepressiva nel disturbo bipolare alterando l'attività serotoninergica o catecolinergica.
IPOTESI Con l'esaurimento della serotonina o delle catecolamine nei pazienti bipolari trattati con successo, verrà indotta una recidiva che rivelerà quali neurotrasmettitori vengono influenzati durante il trattamento normale
GIUSTIFICAZIONE Mentre l'esatto meccanismo d'azione degli antidepressivi classici non è completamente compreso, una forte evidenza che la serotonina e la noradrenalina siano necessarie (anche se insufficienti) per la risoluzione della depressione provengono da studi sulla deplezione dei neurotrasmettitori. Questa evidenza biologica per ciascuno di questi due neurotrasmettitori proviene da paradigmi di studio in cui il neurotrasmettitore (o il suo precursore) viene selettivamente ed efficacemente esaurito da pazienti che hanno risposto agli antidepressivi che agiscono potenziando la serotonina (ad esempio, gli antidepressivi SRI) o le catecolamine ( come triciclici di ammine secondarie, Reboxetina, ecc.). È stato dimostrato, e replicato, che i pazienti che rispondono ai farmaci che aumentano la serotonina ricadono precipitosamente e drammaticamente quando ricevono una dieta (spesso sotto forma di frappè) che è priva di triptofano, il precursore della serotonina. Questa dieta spesso contiene altri aminoacidi a catena lunga per impedire a qualsiasi residuo di triptofano nel sistema di entrare nel sistema nervoso centrale. Questi pazienti che sono poi ricaduti sulla dieta priva di triptofano hanno il loro triptofano reintegrato e il loro umore migliora spesso in un lasso di tempo molto breve (ad esempio, cinque ore). Quando questa tecnica viene eseguita su pazienti che rispondono ai farmaci che potenziano le catecolamine, non vi è alcun effetto clinico significativo. Un approccio simile può essere adottato con i pazienti che rispondono ai farmaci che potenziano la noradrenalina. In particolare, le loro riserve di catecolamine possono essere esaurite utilizzando la tirosina alimentare. Ciò riduce la sintesi di catecolamine e dopamina, esaurendo così la noradrenalina presinaptica. Per i pazienti che hanno risposto ai farmaci che aumentano la noradrenalina, ciò si traduce in una ricaduta in termini di sintomatologia depressiva. Quando questa strategia dietetica della tirosina viene applicata ai pazienti che rispondono alla serotonina, non vi è alcun effetto clinico significativo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo studio sarebbe condotto in un unico sito: l'Università della British Columbia. Questo studio comporterebbe il reclutamento di soggetti responder ambulatoriali alla quetiapina che in precedenza avevano avuto la diagnosi di disturbo bipolare, fase depressiva. Questi pazienti potrebbero quindi essere randomizzati per ricevere la deplezione serotoninergica o catecolinergica, rispettivamente attraverso la deplezione del triptofano o della tirosina.
Le valutazioni di base sarebbero condotte prima che i soggetti entrino nella fase attiva di esaurimento. Poiché la fase di esaurimento è breve, vale a dire un certo numero di giorni, questa fase della sperimentazione sarebbe relativamente breve (vale a dire una settimana).
I partecipanti vedranno un medico durante una visita di screening pre-esaurimento che si verifica (massimo) 7 giorni prima dell'inizio dell'esaurimento. Inoltre, verranno verificati un esame fisico e l'anamnesi, verranno verificati i criteri di inclusione/esclusione, verrà eseguito un ECG da un cardiologo ospedaliero e verranno raccolti campioni di sangue e urina per ematologia/analisi delle urine standard e una valutazione di base degli aminoacidi e livelli di neurotrasmettitori. I pazienti verrebbero mantenuti sulla loro dose originale di quetiapina per tutto il corso dello studio.
Le concentrazioni di aminoacidi e neurotrasmettitori saranno determinate in loco, mediante HPLC.
Tutte le bevande di esaurimento verranno miscelate con 300 ml di succo, per coprire il gusto della miscela di aminoacidi preparata. I partecipanti di sesso maschile che ricevono una formula priva di tirosina berranno una miscela di aminoacidi somministrata nel lavoro da Sheenan et al (1996): L-isoleucina (7,5 g); L-leucina (11,25 g), L-lisina monocloridrato (8,75 g), L-metionina (2,5 g), L-valina (8,75 g), L-treonina (5 g); L-triptofano (1,25 g). I soggetti di sesso femminile riceveranno bevande della stessa composizione, ma il 20% in meno in peso di ciascun amminoacido. Allo stesso modo, la formula priva di triptofano per i maschi sarà quella preparata da Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), e per le femmine verrà utilizzata una formula con il 20% in meno, in peso, di amminoacidi: L-alanina (5,5 g); L-arginina (4,9 g); L-cisteina (2,7 g); L-glicina (3,2 g); L-istidina 3,2 g); L-isoleucina (8 g); L-leucina (13,5); L-lisina monocloridrato (11 g); L-metionina (3g); L-fenilalanina (5,7 g); L-prolina (12,2 g); L-serina (6,9 g); L-treonina (6,5 g); L-tirosina (6,9 g); L-valina (8,9 g).
Il monitoraggio dell'esaurimento e del post-esaurimento avverrà quotidianamente per cinque (5) giorni, quindi l'esaurimento inizierà di lunedì, a meno che le circostanze non richiedano diversamente. I partecipanti saranno istruiti a seguire una dieta a basso contenuto proteico il giorno prima della loro seconda visita (contenuto totale inferiore a 20 g) e digiunare da mezzanotte fino alla loro visita. I soggetti arriveranno alla clinica alle 9:00 del giorno 1 e inizieranno la deplezione, sotto la supervisione del medico di screening, che monitorerà il soggetto nei quattro giorni successivi, comprese le ore 0 e 4 post-deplezione. A 24 ore dall'esaurimento, verrà prelevato un campione di sangue per l'analisi dei livelli di aminoacidi e neurotrasmettitori (5 ml). I soggetti non saranno ricoverati in ospedale durante la loro partecipazione, a meno che non sia ritenuto necessario dal giudizio del medico, ma verranno fornite le informazioni di contatto 24 ore su 24 per il medico curante. Lo stesso medico vedrà un determinato soggetto per tutta la durata della sua partecipazione e tutti i valutatori coinvolti in questo studio avranno precedentemente dimostrato un'affidabilità inter-valutatore di 0,85 per tutte le scale. A tutte le visite (1-5), ai soggetti verrà valutato l'umore utilizzando una scala analogica visiva, per l'autovalutazione, e la scala di valutazione Hamilton per la depressione. Saranno registrati anche i farmaci concomitanti.
Alla visita finale (96 ore dopo l'esaurimento), verrà eseguito un esame fisico di follow-up.
Tipo di studio
Fase
- Fase 3
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Fornitura di consenso informato scritto
- Una diagnosi di disturbo bipolare, fase depressiva secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali - Quarta edizione (DSM-IV)
- Femmine o maschi dai 19 ai 65 anni.
- Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e avere un test della gonadotropina corionica umana (HCG) nelle urine negativo al momento dell'arruolamento ed essere nella fase follicolare del ciclo mestruale per la durata della porzione di deplezione dello studio.
- In grado di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio
- Attualmente assume dosi terapeutiche di quetiapina
- In remissione, come determinato dal medico curante con un punteggio pari o inferiore a 7 sull'HAM-D (17 item) al momento dello screening.
Criteri di esclusione:
- Gravidanza o allattamento
- Qualsiasi disturbo di Asse I del DSM-IV non definito nei criteri di inclusione
- Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un rischio imminente di suicidio o un pericolo per se stessi o per gli altri
- Intolleranza nota o mancanza di risposta alla quetiapina fumarato, come giudicato dallo sperimentatore
- Uso di uno qualsiasi dei seguenti inibitori del citocromo P450 3A4 nei 14 giorni precedenti l'arruolamento inclusi ma non limitati a: ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamina e saquinavir
- Uso di uno qualsiasi dei seguenti induttori del citocromo P450 nei 14 giorni precedenti l'arruolamento inclusi ma non limitati a: fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, erba di San Giovanni e glucocorticoidi
- Somministrazione di un'iniezione antipsicotica depot entro un intervallo di dosaggio (per il depot) prima della randomizzazione
- Dipendenza da sostanze o alcol all'arruolamento (inclusa dipendenza da caffeina e nicotina; eccetto dipendenza in remissione completa), come definita dai criteri del DSM-IV
- Abuso di oppiacei, anfetamine, barbiturici, cocaina, cannabis o allucinogeni secondo i criteri del DSM-IV entro 6 mesi prima dell'arruolamento
- Condizioni mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio
- Malattia medica instabile o trattata in modo inadeguato (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris, ipertensione) a giudizio dello sperimentatore
- Coinvolgimento nella progettazione e conduzione dello studio
- Precedente arruolamento o randomizzazione del trattamento nel presente studio.
- - Partecipazione a un'altra sperimentazione farmacologica entro 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio o più a lungo in conformità con i requisiti locali
Un paziente con diabete mellito (DM) che soddisfa uno dei seguenti criteri:
- DM instabile definito come emoglobina glicosilata di arruolamento (HbA1c) >8,5%.
- Ricoverato in ospedale per il trattamento di DM o malattia correlata al DM nelle ultime 12 settimane.
- Non sotto cure mediche per DM
- Il medico responsabile della cura del DM del paziente non ha indicato che il DM del paziente è controllato.
- Il medico responsabile della cura del DM del paziente non ha approvato la partecipazione del paziente allo studio
- Non ha assunto la stessa dose di ipoglicemizzanti orali e/o dieta nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. Per i tiazolidinedioni (glitazoni) questo periodo non deve essere inferiore a 8 settimane.
- Assunzione di insulina la cui dose giornaliera in un'occasione nelle ultime 4 settimane è stata superiore o inferiore di oltre il 10% rispetto alla dose media nelle 4 settimane precedenti Nota: se un paziente diabetico soddisfa uno di questi criteri, il paziente deve essere escluso anche se il medico curante ritiene che il paziente sia stabile e possa partecipare allo studio.
- Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) di 1,5 x 109 per litro
- Attualmente sta assumendo qualsiasi altro antipsicotico, a parte la quetiapina.
- Attualmente sta assumendo qualsiasi composto antidepressivo o nelle 8 settimane precedenti l'arruolamento.
- Condizione medica o sensibilità dietetica nota alle misure di esaurimento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Quetiapina fumarato (Seroquel)
Vedere Descrizione dettagliata
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Vedi descrizione dettagliata
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Per determinare se un dato trattamento di deplezione induce recidiva, misurato come punteggio medio di 17 item HAM-D di ciascun gruppo. Un punteggio HAM-D di 12 punti o superiore sarà definito come ricaduta, misurata 24, 48 e 96 ore dopo l'esaurimento.
Lasso di tempo: 4 giorni
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4 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Cambio massimo tra ogni articolo VAS; cambiamento nel punteggio HAM-D; correlazione del cambiamento nei livelli plasmatici di triptofano e catecolamine; correlazione del cambiamento nei livelli di aminoacidi plasmatici dal basale a 24 ore dopo l'esaurimento.
Lasso di tempo: 4 giorni
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4 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- H07-02995
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