Quel est le mécanisme d'action antidépresseur de la quétiapine dans la dépression bipolaire ?
Quel est le mécanisme d'action antidépresseur de la quétiapine dans la dépression bipolaire ? Données probantes issues d'études sélectives sur l'épuisement des neurotransmetteurs
BUT Le but de cette étude est d'élucider si le fumurate de quétiapine (Seroquel) exerce son activité antidépressive dans le trouble bipolaire en modifiant l'activité sérotoninergique ou catécholinergique.
HYPOTHÈSE En appauvrissant soit la sérotonine soit les catécholamines chez les patients bipolaires traités avec succès, une rechute sera induite et révélera quels neurotransmetteurs sont affectés lors d'un traitement normal
JUSTIFICATION Bien que le mécanisme d'action exact des antidépresseurs classiques ne soit pas entièrement compris, des preuves solides impliquant que la sérotonine et la noradrénaline sont nécessaires (bien qu'insuffisantes) pour la résolution de la dépression proviennent d'études sur la déplétion des neurotransmetteurs. Ces preuves biologiques pour chacun de ces deux neurotransmetteurs proviennent de paradigmes d'étude dans lesquels le neurotransmetteur (ou son précurseur) est sélectivement et efficacement appauvri chez les patients qui ont répondu aux antidépresseurs qui agissent en augmentant la sérotonine (par exemple, les antidépresseurs SRI) ou les catécholamines ( tels que les amines secondaires tricycliques, la réboxétine, etc.). Il a été démontré et reproduit que les patients qui répondent aux médicaments augmentant la sérotonine rechutent de manière précipitée et spectaculaire lorsqu'ils reçoivent un régime (souvent sous la forme d'un milk-shake) dépourvu de tryptophane, le précurseur de la sérotonine. Ce régime contient souvent d'autres acides aminés à longue chaîne pour empêcher tout tryptophane résiduel dans le système de pénétrer dans le SNC. Ces patients qui ont ensuite rechuté avec le régime sans tryptophane voient leur tryptophane reconstitué et leur humeur s'améliore souvent sur une très courte période (par exemple, cinq heures). Lorsque cette technique est réalisée sur des patients répondant aux médicaments stimulant les catécholamines, il n'y a pas d'effet clinique significatif. Une approche similaire peut être adoptée avec les patients qui répondent aux médicaments augmentant la noradrélanine. Plus précisément, leurs réserves de catécholamines peuvent être épuisées en utilisant de la tyrosine alimentaire. Cela réduit la synthèse des catécholamines et de la dopamine, épuisant ainsi la noradrénaline pré-synaptique. Pour les patients qui ont répondu aux médicaments augmentant la noradrénaline, cela se traduit par une rechute en termes de symptomatologie dépressive. Lorsque cette stratégie alimentaire de tyrosine est appliquée aux répondeurs à la sérotonine, il n'y a pas d'effet clinique significatif.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude serait menée à un seul endroit : l'Université de la Colombie-Britannique. Cette étude impliquerait le recrutement de patients ambulatoires répondeurs à la quétiapine ayant précédemment reçu le diagnostic de trouble bipolaire, phase dépressive. Ces patients pourraient ensuite être randomisés pour recevoir une déplétion sérotoninergique ou catécholinergique, via une déplétion en tryptophane ou en tyrosine respectivement.
Des évaluations de base seraient effectuées avant que les sujets ne soient entrés dans la phase active d'épuisement. Comme la phase d'épuisement est courte, c'est-à-dire plusieurs jours, cette phase de l'essai serait relativement courte (c'est-à-dire une semaine).
Les participants verront un clinicien lors d'une visite de dépistage pré-épuisement qui a lieu (maximum) 7 jours avant le début de l'épuisement. En plus d'un examen physique et de la prise d'antécédents médicaux, les critères d'inclusion/exclusion seront vérifiés, un ECG sera effectué par un cardiologue de l'hôpital, et des échantillons de sang et d'urine seront prélevés pour une hématologie/analyse d'urine standard, et une évaluation de base des acides aminés et les niveaux de neurotransmetteurs. Les patients seraient maintenus à leur dose initiale de quétiapine tout au long de l'étude.
Les concentrations d'acides aminés et de neurotransmetteurs seront déterminées sur place, par HPLC.
Toutes les boissons d'épuisement seront mélangées avec 300 ml de jus, pour couvrir le goût du mélange d'acides aminés préparé. Les participants masculins recevant une formule sans tyrosine boiront un mélange d'acides aminés tel qu'administré dans les travaux de Sheenan et al (1996) : L-isoleucine (7,5 g) ; L-leucine (11.25g), Monochlorhydrate de L-lysine (8,75 g), L-méthionine (2,5 g), L-valine (8,75 g), L-thréonine (5 g); L-tryptophane (1.25g). Les sujets féminins recevront des boissons de la même composition, mais 20% en moins en poids de chaque acide aminé. De même, la formule sans tryptophane pour les hommes sera celle préparée par Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), et une formule contenant 20 % moins, en poids, d'acides aminés sera utilisée pour les femmes : L-alanine (5,5 g); L-arginine (4,9 g); L-cystéine (2,7 g); L-glycine (3,2 g); L-histidine 3,2 g); L-isoleucine (8g); L-leucine (13,5); monochlorhydrate de L-lysine (11 g); L-méthionine (3g); L-phénylalanine (5,7 g); L-proline (12,2 g); L-sérine (6,9 g); L-thréonine (6,5 g); L-tyrosine (6,9 g); L-valine (8.9g).
La surveillance de l'épuisement et de la post-épuisement aura lieu quotidiennement pendant cinq (5) jours, de sorte que l'épuisement commencera un lundi, sauf si les circonstances l'exigent autrement. Les participants seront invités à suivre un régime pauvre en protéines la veille de leur deuxième visite (contenu total inférieur à 20 g) et à jeûner de minuit jusqu'à leur visite. Les sujets arriveront à la clinique à 9 h le jour 1 et commenceront l'épuisement, sous la supervision du médecin de dépistage, qui surveillera le sujet au cours des quatre prochains jours, y compris à 0 et 4 heures après l'épuisement. 24 heures après l'épuisement, un échantillon de sang sera prélevé pour l'analyse des niveaux d'acides aminés et de neurotransmetteurs (5 mL). Les sujets ne seront pas hospitalisés pendant leur participation, sauf si cela est jugé nécessaire par le jugement du clinicien, mais recevront les coordonnées 24 heures sur 24 du médecin traitant. Le même médecin verra un sujet donné pendant toute la durée de sa participation, et tous les évaluateurs impliqués dans cette étude auront préalablement démontré une fiabilité inter-évaluateurs de 0,85 pour toutes les échelles. À toutes les visites (1 à 5), l'humeur des sujets sera évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique, pour l'auto-évaluation, et par l'échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression. Les médicaments concomitants seront également enregistrés.
Lors de la visite finale (96 heures après l'épuisement), un examen physique de suivi sera effectué.
Type d'étude
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit
- Un diagnostic de trouble bipolaire, phase dépressive par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux - Quatrième édition (DSM-IV)
- Femmes ou hommes âgés de 19 à 65 ans.
- Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable et avoir un test urinaire de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif lors de l'inscription, et être en phase folliculaire du cycle menstruel pendant la durée de la partie déplétion de l'étude.
- Capable de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude
- Prend actuellement des doses thérapeutiques de quétiapine
- En rémission, tel que déterminé par le clinicien traitant en obtenant un score de 7 ou moins sur le HAM-D (17 items) au moment du dépistage.
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou allaitement
- Tout trouble de l'axe I du DSM-IV non défini dans les critères d'inclusion
- Patients qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque imminent de suicide ou un danger pour eux-mêmes ou pour autrui
- Intolérance connue ou absence de réponse au fumarate de quétiapine, à en juger par l'investigateur
- Utilisation de l'un des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 suivants dans les 14 jours précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter : kétoconazole, itraconazole, fluconazole, érythromycine, clarithromycine, troléandomycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamine et saquinavir
- Utilisation de l'un des inducteurs du cytochrome P450 suivants dans les 14 jours précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter : la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques, la rifampicine, le millepertuis et les glucocorticoïdes
- Administration d'une injection d'antipsychotique retard dans un intervalle posologique (pour le retard) avant la randomisation
- Dépendance à une substance ou à l'alcool à l'inscription (y compris la dépendance à la caféine et à la nicotine ; sauf la dépendance en rémission complète), telle que définie par les critères du DSM-IV
- Abus d'opiacés, d'amphétamines, de barbituriques, de cocaïne, de cannabis ou d'hallucinogènes selon les critères du DSM-IV dans les 6 mois précédant l'inscription
- Conditions médicales qui affecteraient l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude
- Maladie médicale instable ou insuffisamment traitée (par ex. insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, hypertension) selon le jugement de l'investigateur
- Participation à la planification et à la conduite de l'étude
- Recrutement antérieur ou randomisation du traitement dans la présente étude.
- Participation à un autre essai de médicament dans les 4 semaines précédant l'inscription à cette étude ou plus conformément aux exigences locales
Un patient atteint de diabète sucré (DM) remplissant l'un des critères suivants :
- DM instable défini comme hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8,5 %.
- Admis à l'hôpital pour le traitement du DM ou d'une maladie liée au DM au cours des 12 dernières semaines.
- Pas sous les soins d'un médecin pour le DM
- Le médecin responsable des soins DM du patient n'a pas indiqué que le DM du patient est contrôlé.
- Le médecin responsable des soins DM du patient n'a pas approuvé la participation du patient à l'étude
- N'a pas reçu la même dose de médicament(s) hypoglycémiant(s) oral(s) et/ou de régime pendant les 4 semaines précédant la randomisation. Pour les thiazolidinediones (glitazones), cette période ne doit pas être inférieure à 8 semaines.
- Prenant de l'insuline dont la dose quotidienne à une occasion au cours des 4 dernières semaines a été supérieure ou inférieure de plus de 10 % à sa dose moyenne au cours des 4 semaines précédentes Remarque : Si un patient diabétique répond à l'un de ces critères, le patient doit être exclu même le médecin traitant estime que le patient est stable et peut participer à l'étude.
- Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) de 1,5 x 109 par litre
- Prend actuellement tout autre antipsychotique, à l'exception de la quétiapine.
- Prend actuellement des composés antidépresseurs, ou dans les 8 semaines précédant l'inscription.
- Condition médicale ou sensibilité alimentaire connue aux mesures d'épuisement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Fumurate de quétiapine (Seroquel)
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Voir le descriptif détaillé
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer si un traitement de déplétion donné induit une rechute, mesuré par le score moyen HAM-D à 17 items de chaque groupe. Un score HAM-D de 12 points ou plus sera défini comme une rechute, mesurée 24, 48 et 96 heures après l'épuisement.
Délai: 4 jours
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4 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Écart maximal entre chaque élément du SAV ; modification du score HAM-D ; corrélation du changement des taux plasmatiques de tryptophane et de catécholamine ; corrélation de la variation des taux plasmatiques d'acides aminés entre le départ et 24 heures après la déplétion.
Délai: 4 jours
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4 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H07-02995
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