Qual é o mecanismo antidepressivo de ação da quetiapina na depressão bipolar?
Qual é o mecanismo antidepressivo de ação da quetiapina na depressão bipolar? Evidências de estudos de depleção seletiva de neurotransmissores
OBJETIVO O objetivo deste estudo é elucidar se o fumurato de quetiapina (Seroquel) exerce sua atividade antidepressiva no transtorno bipolar por meio da alteração da atividade serotonérgica ou catecolinérgica.
HIPÓTESE Ao esgotar a serotonina ou as catecolaminas em pacientes bipolares tratados com sucesso, a recaída será induzida e revelará quais neurotransmissores são afetados quando recebem tratamento normal
JUSTIFICATIVA Embora o mecanismo de ação exato dos antidepressivos clássicos não seja totalmente compreendido, fortes evidências de que a serotonina e a noradrenalina são necessárias (embora insuficientes) para a resolução da depressão vêm de estudos de depleção de neurotransmissores. Essa evidência biológica para cada um desses dois neurotransmissores vem de paradigmas de estudo nos quais o neurotransmissor (ou seu precursor) é seletiva e eficazmente depletado de pacientes que responderam a antidepressivos que atuam aumentando a serotonina (por exemplo, antidepressivos SRI) ou catecolaminas ( como aminas secundárias tricíclicas, Reboxetina, etc.). Foi demonstrado, e replicado, que os pacientes que respondem aos medicamentos que aumentam a serotonina de forma precipitada e dramática recaem quando recebem uma dieta (muitas vezes na forma de um milk-shake) que é desprovida de triptofano, o precursor da serotonina. Essa dieta geralmente contém outros aminoácidos de cadeia longa para evitar que qualquer triptofano residual no sistema entre no SNC. Esses pacientes que recaíram na dieta livre de triptofano têm seu triptofano reposto e seu humor melhora frequentemente em um período de tempo muito curto (por exemplo, cinco horas). Quando esta técnica é realizada em pacientes que respondem a medicamentos que aumentam as catecolaminas, não há efeito clínico significativo. Uma abordagem semelhante pode ser adotada com pacientes que respondem a medicamentos que potencializam a noradrelanina. Especificamente, seus estoques de catecolaminas podem ser esgotados pelo uso de tirosina dietética. Isso reduz a síntese de catecolaminas e dopamina, esgotando assim a noradrenalina pré-sináptica. Para os pacientes que responderam aos medicamentos que aumentam a noradrenalina, isso resulta em uma recaída em termos de sintomatologia depressiva. Quando esta estratégia dietética de tirosina é aplicada a respondedores de serotonina, não há efeito clínico significativo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo seria conduzido em um único local: a University of British Columbia. Este estudo envolveria o recrutamento de pacientes ambulatoriais respondedores à quetiapina que tinham previamente o diagnóstico de transtorno bipolar, fase depressiva. Esses pacientes poderiam então ser randomizados para receber depleção serotoninérgica ou catecolinérgica, por meio de depleção de triptofano ou tirosina, respectivamente.
As avaliações de linha de base seriam realizadas antes de os sujeitos entrarem na fase ativa de depleção. Como a fase de esgotamento é curta, ou seja, vários dias, esta fase do ensaio seria relativamente curta (ou seja, uma semana).
Os participantes irão consultar um médico em uma visita de triagem pré-depleção que ocorre (no máximo) 7 dias antes do início da depleção. Além do exame físico e do histórico médico, serão verificados os critérios de inclusão/exclusão, um ECG será feito por um cardiologista do hospital e amostras de sangue e urina serão coletadas para hematologia/urinálise padrão e uma avaliação inicial de aminoácidos e níveis de neurotransmissores. Os pacientes seriam mantidos em sua dose original de Quetiapina durante todo o estudo.
As concentrações de aminoácidos e neurotransmissores serão determinadas in loco, por meio de HPLC.
Todas as bebidas de depleção serão misturadas com 300ml de suco, para disfarçar o sabor da mistura de aminoácidos preparada. Participantes do sexo masculino recebendo uma fórmula livre de tirosina beberão uma mistura de aminoácidos conforme administrado no trabalho de Sheenan et al (1996): L-isoleucina (7,5 g); L-leucina (11,25g), monocloridrato de L-lisina (8,75g), L-metionina (2,5g), L-valina (8,75g), L-treonina (5g); L-triptofano (1,25 g). Indivíduos do sexo feminino receberão bebidas da mesma composição, mas 20% a menos em peso de cada aminoácido. Da mesma forma, a fórmula livre de triptofano para homens será a preparada por Hughes et al (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)), e a fórmula com 20% menos, em peso, de aminoácidos será usada para mulheres: L-alanina (5,5 g); L-arginina (4,9 g); L-cisteína (2,7 g); L-glicina (3,2 g); L-histidina 3,2 g); L-isoleucina (8g); L-leucina (13,5); monocloridrato de L-lisina (11 g); L-metionina (3g); L-fenilalanina (5,7 g); L-prolina (12,2 g); L-serina (6,9 g); L-treonina (6,5 g); L-tirosina (6,9 g); L-valina (8,9 g).
O monitoramento de esgotamento e pós-esgotamento ocorrerá diariamente por cinco (5) dias, portanto o esgotamento começará na segunda-feira, a menos que as circunstâncias exijam o contrário. Os participantes serão instruídos a fazer uma dieta pobre em proteínas no dia anterior à segunda visita (conteúdo total inferior a 20g) e jejuar da meia-noite até a visita. Os indivíduos chegarão à clínica às 9h do dia 1 e iniciarão a depleção, sob a supervisão do médico de triagem, que monitorará o indivíduo nos próximos quatro dias, incluindo 0 e 4 horas após a depleção. 24 horas após a depleção, uma amostra de sangue será coletada para análise dos níveis de aminoácidos e neurotransmissores (5mL). Os participantes não serão hospitalizados durante sua participação, a menos que seja considerado necessário pelo julgamento do médico, mas receberão informações de contato 24 horas por dia do médico assistente. O mesmo médico verá um determinado sujeito durante sua participação, e todos os avaliadores envolvidos neste estudo terão previamente demonstrado uma confiabilidade entre avaliadores de 0,85 para todas as escalas. Em todas as visitas (1-5), os sujeitos terão seu humor avaliado por meio de uma Escala Visual Analógica, para autoavaliação, e pela Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão. Medicamentos concomitantes também serão registrados.
Na visita final (96 horas após a depleção), será realizado um exame físico de acompanhamento.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 3
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Fornecimento de consentimento informado por escrito
- Um diagnóstico de Transtorno Bipolar, fase depressiva pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Quarta Edição (DSM-IV)
- Mulheres ou homens de 19 a 65 anos.
- Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem estar usando um método confiável de contracepção e ter um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana (HCG) na urina no momento da inscrição e estar na fase folicular do ciclo menstrual durante a parte de depleção do estudo.
- Capaz de entender e cumprir os requisitos do estudo
- Atualmente tomando doses terapêuticas de Quetiapina
- Em remissão, conforme determinado pelo médico assistente ao pontuar 7 ou menos no HAM-D (17 itens) no momento da triagem.
Critério de exclusão:
- Gravidez ou lactação
- Qualquer transtorno do Eixo I do DSM-IV não definido nos critérios de inclusão
- Pacientes que, na opinião do investigador, representam um risco iminente de suicídio ou um perigo para si ou para os outros
- Intolerância conhecida ou falta de resposta ao fumarato de quetiapina, conforme julgado pelo investigador
- Uso de qualquer um dos seguintes inibidores do citocromo P450 3A4 nos 14 dias anteriores à inscrição, incluindo, entre outros: cetoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamina e saquinavir
- Uso de qualquer um dos seguintes indutores do citocromo P450 nos 14 dias anteriores à inscrição, incluindo, entre outros: fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, erva de São João e glicocorticóides
- Administração de uma injeção antipsicótica de depósito dentro de um intervalo de dosagem (para o depósito) antes da randomização
- Dependência de substância ou álcool na inscrição (incluindo dependência de cafeína e nicotina; exceto dependência em remissão total), conforme definido pelos critérios do DSM-IV
- Opiáceos, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, cannabis ou abuso de alucinógenos pelos critérios do DSM-IV dentro de 6 meses antes da inscrição
- Condições médicas que afetariam a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do tratamento do estudo
- Doença médica instável ou inadequadamente tratada (p. insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, hipertensão) conforme julgado pelo investigador
- Participação no planejamento e condução do estudo
- Inscrição prévia ou randomização do tratamento no presente estudo.
- Participação em outro teste de medicamento dentro de 4 semanas antes da inscrição neste estudo ou mais, de acordo com os requisitos locais
Um paciente com Diabetes Mellitus (DM) preenchendo um dos seguintes critérios:
- DM instável definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5%.
- Admitido no hospital para tratamento de DM ou doença relacionada ao DM nas últimas 12 semanas.
- Não sob cuidados médicos para DM
- O médico responsável pelo cuidado do paciente com DM não indicou que o DM do paciente está controlado.
- O médico responsável pelo cuidado do paciente com DM não aprovou a participação do paciente no estudo
- Não tomou a mesma dose de hipoglicemiantes orais e/ou dieta nas 4 semanas anteriores à randomização. Para tiazolidinedionas (glitazonas) este período não deve ser inferior a 8 semanas.
- Tomando insulina cuja dose diária em uma ocasião nas últimas 4 semanas foi mais de 10% acima ou abaixo de sua dose média nas 4 semanas anteriores Nota: Se um paciente diabético atender a um desses critérios, o paciente deve ser excluído mesmo se o médico assistente acredita que o paciente está estável e pode participar do estudo.
- Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de 1,5 x 109 por litro
- Atualmente tomando qualquer outro antipsicótico, exceto Quetiapina.
- Atualmente tomando qualquer composto antidepressivo, ou nas 8 semanas anteriores à inscrição.
- Condição médica ou sensibilidade dietética conhecida a medidas de depleção.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fumurato de Quetiapina (Seroquel)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Para determinar se um determinado tratamento de depleção induz recaída, medida como a pontuação média de 17 itens do HAM-D de cada grupo. Uma pontuação HAM-D de 12 pontos ou superior será definida como recaída, medida 24, 48 e 96 horas após a depleção.
Prazo: 4 dias
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4 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Variação máxima entre cada item VAS; mudança no escore HAM-D; correlação de alteração nos níveis plasmáticos de triptofano e catecolaminas; correlação da mudança nos níveis plasmáticos de aminoácidos desde a linha de base até 24 horas após a depleção.
Prazo: 4 dias
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4 dias
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H07-02995
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