Was ist der antidepressive Wirkmechanismus von Quetiapin bei bipolarer Depression?
Was ist der antidepressive Wirkmechanismus von Quetiapin bei bipolarer Depression? Beweise aus selektiven Neurotransmitter-Depletionsstudien
ZWECK Der Zweck dieser Studie ist es aufzuklären, ob Quetiapinfumurat (Seroquel) seine antidepressive Wirkung bei bipolaren Störungen ausübt, indem es entweder die serotonerge oder die katecholinerge Aktivität verändert.
HYPOTHESE Durch den Abbau von entweder Serotonin oder Katecholaminen bei erfolgreich behandelten bipolaren Patienten wird ein Rückfall induziert und enthüllt, welche Neurotransmitter bei normaler Behandlung beeinflusst werden
BEGRÜNDUNG Während der genaue Wirkungsmechanismus der klassischen Antidepressiva nicht vollständig geklärt ist, stammen starke Hinweise darauf, dass Serotonin und Noradrenalin für die Auflösung von Depressionen notwendig (wenn auch unzureichend) sind, aus Studien zum Abbau von Neurotransmittern. Diese biologischen Beweise für jeden dieser beiden Neurotransmitter stammen aus Studienparadigmen, in denen der Neurotransmitter (oder sein Vorläufer) selektiv und effektiv bei Patienten dezimiert wird, die auf Antidepressiva angesprochen haben, die entweder durch die Erhöhung von Serotonin (z. B. SRI-Antidepressiva) oder Katecholaminen wirken ( wie sekundäre Amintricyclen, Reboxetin usw.). Es wurde gezeigt und wiederholt, dass Patienten, die auf serotoninverstärkende Medikamente ansprechen, einen steilen und dramatischen Rückfall erleiden, wenn sie eine Diät (oft in Form eines Milchshakes) erhalten, die kein Tryptophan, den Vorläufer von Serotonin, enthält. Diese Diät enthält oft andere langkettige Aminosäuren, um zu verhindern, dass restliches Tryptophan im System in das ZNS gelangt. Bei diesen Patienten, die dann auf die Tryptophan-freie Diät zurückgefallen sind, wird ihr Tryptophan aufgefüllt und ihre Stimmung verbessert sich oft innerhalb eines sehr kurzen Zeitrahmens (z. B. fünf Stunden). Wenn diese Technik bei Patienten durchgeführt wird, die auf Katecholamin-erhöhende Medikamente ansprechen, gibt es keine signifikante klinische Wirkung. Ein ähnlicher Ansatz kann bei Patienten gewählt werden, die auf noradrelaninverstärkende Medikamente ansprechen. Insbesondere können ihre Katecholaminspeicher durch die Verwendung von diätetischem Tyrosin erschöpft werden. Dies reduziert die Synthese von Katecholaminen und Dopamin, wodurch präsynaptisches Noradrenalin erschöpft wird. Bei Patienten, die auf Noradrenalin-verstärkende Medikamente angesprochen haben, führt dies zu einem Rückfall in Bezug auf die depressive Symptomatik. Wenn diese diätetische Tyrosin-Strategie auf Serotonin-Responder angewendet wird, gibt es keine signifikante klinische Wirkung.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Studie würde an einem einzigen Standort durchgeführt: der University of British Columbia. Diese Studie würde die Rekrutierung von ambulanten Patienten beinhalten, die auf Quetiapin ansprachen, bei denen zuvor eine bipolare Störung in der depressiven Phase diagnostiziert worden war. Diese Patienten könnten dann randomisiert werden, um entweder eine serotonerge oder katecholinerge Depletion durch Tryptophan- bzw. Tyrosindepletion zu erhalten.
Grundlinienbewertungen würden durchgeführt, bevor die Probanden in die aktive Phase der Erschöpfung eintreten. Da die Erschöpfungsphase kurz ist, d. h. mehrere Tage, wäre diese Phase des Versuchs relativ kurz (d. h. eine Woche).
Die Teilnehmer werden einen Arzt bei einem Screening-Besuch vor der Erschöpfung sehen, der (maximal) 7 Tage vor Beginn der Erschöpfung stattfindet. Zusätzlich werden eine körperliche Untersuchung und Anamneseerhebung, Einschluss-/Ausschlusskriterien verifiziert, ein EKG von einem Krankenhauskardiologen abgenommen und Blut- und Urinproben für die Standard-Hämatologie/Urinanalyse und eine Baseline-Beurteilung der Aminosäure entnommen und Neurotransmitterspiegel. Die Patienten würden während des gesamten Verlaufs der Studie auf ihrer ursprünglichen Quetiapin-Dosis gehalten.
Aminosäure- und Neurotransmitterkonzentrationen werden vor Ort mittels HPLC bestimmt.
Alle Erschöpfungsgetränke werden mit 300 ml Saft gemischt, um den Geschmack der zubereiteten Aminosäuremischung zu überdecken. Männliche Teilnehmer, die eine tyrosinfreie Formel erhalten, trinken eine Mischung aus Aminosäuren, wie sie in der Arbeit von Sheenan et al. (1996) verabreicht wurde: L-Isoleucin (7,5 g); L-Leucin (11,25 g), L-Lysinmonohydrochlorid (8,75 g), L-Methionin (2,5 g), L-Valin (8,75 g), L-Threonin (5 g); L-Tryptophan (1,25 g). Weibliche Probanden erhalten Getränke der gleichen Zusammensetzung, aber 20 % weniger Gewichtsprozent jeder Aminosäure. In ähnlicher Weise wird die tryptophanfreie Formel für Männer so sein, wie sie von Hughes et al. (2000, (Hughes, Dunne & Young 2000)) hergestellt wurde, und eine Formel, die 20 Gew.-% weniger Aminosäuren enthält, wird für Frauen verwendet: L-Alanin (5,5 g); L-Arginin (4,9 g); L-Cystein (2,7 g); L-Glycin (3,2 g); L-Histidin 3,2 g); L-Isoleucin (8 g); L-Leucin (13,5); L-Lysinmonohydrochlorid (11 g); L-Methionin (3 g); L-Phenylalanin (5,7 g); L-Prolin (12,2 g); L-Serin (6,9 g); L-Threonin (6,5 g); L-Tyrosin (6,9 g); L-Valin (8,9 g).
Die Erschöpfung und Überwachung nach der Erschöpfung erfolgt täglich für fünf (5) Tage, sodass die Erschöpfung an einem Montag beginnt, sofern die Umstände nichts anderes erfordern. Die Teilnehmer werden angewiesen, sich am Tag vor ihrem zweiten Besuch eiweißarm zu ernähren (Gesamtinhalt weniger als 20 g) und von Mitternacht bis zu ihrem Besuch fasten. Die Probanden kommen am ersten Tag um 9:00 Uhr in der Klinik an und beginnen mit der Entleerung unter der Aufsicht des Screening-Arztes, der die Probanden in den nächsten vier Tagen überwacht, einschließlich 0 und 4 Stunden nach der Entleerung. 24 Stunden nach der Erschöpfung wird eine Blutprobe zur Analyse der Aminosäure- und Neurotransmitterspiegel entnommen (5 ml). Die Probanden werden während ihrer Teilnahme nicht ins Krankenhaus eingeliefert, es sei denn, dies wird vom Arzt als notwendig erachtet, sie erhalten jedoch rund um die Uhr Kontaktinformationen für den behandelnden Arzt. Derselbe Arzt wird einen bestimmten Probanden für die Dauer seiner Teilnahme sehen, und alle an dieser Studie beteiligten Bewerter haben zuvor eine Interbewerter-Reliabilität von 0,85 für alle Skalen nachgewiesen. Bei allen Besuchen (1-5) wird die Stimmung der Probanden anhand einer visuellen Analogskala zur Selbsteinschätzung und anhand der Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen bewertet. Begleitmedikationen werden ebenfalls erfasst.
Beim letzten Besuch (96 Stunden nach Erschöpfung) wird eine körperliche Nachuntersuchung durchgeführt.
Studientyp
Phase
- Phase 3
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
- Eine Diagnose der bipolaren Störung, depressive Phase von Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Fourth Edition (DSM-IV)
- Frauen oder Männer im Alter von 19 bis 65 Jahren.
- Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und bei der Einschreibung einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin (HCG) im Urin haben und sich für die Dauer des Depletionsabschnitts der Studie in der Follikelphase des Menstruationszyklus befinden.
- Kann die Anforderungen des Studiums verstehen und erfüllen
- Nehmen Sie derzeit therapeutische Dosen von Quetiapin ein
- In Remission, wie vom behandelnden Arzt durch Bewertung von 7 oder weniger auf dem HAM-D (17-Punkte) zum Zeitpunkt des Screenings bestimmt.
Ausschlusskriterien:
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Jede DSM-IV-Achse-I-Störung, die nicht in den Einschlusskriterien definiert ist
- Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes ein unmittelbares Suizidrisiko oder eine Gefahr für sich selbst oder andere darstellen
- Bekannte Intoleranz oder fehlendes Ansprechen auf Quetiapinfumarat, wie vom Prüfarzt beurteilt
- Verwendung eines der folgenden Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren in den 14 Tagen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Fluvoxamin und Saquinavir
- Verwendung eines der folgenden Cytochrom-P450-Induktoren in den 14 Tagen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Rifampin, Johanniskraut und Glukokortikoide
- Verabreichung einer Depot-Antipsychotika-Injektion innerhalb eines Dosierungsintervalls (für das Depot) vor der Randomisierung
- Substanz- oder Alkoholabhängigkeit bei der Einschreibung (einschließlich Koffein- und Nikotinabhängigkeit; außer Abhängigkeit in vollständiger Remission), wie durch die DSM-IV-Kriterien definiert
- Missbrauch von Opiaten, Amphetaminen, Barbituraten, Kokain, Cannabis oder Halluzinogenen nach DSM-IV-Kriterien innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
- Erkrankungen, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinflussen würden
- Instabile oder unzureichend behandelte medizinische Erkrankung (z. kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Bluthochdruck) nach Beurteilung durch den Prüfarzt
- Mitwirkung bei der Planung und Durchführung der Studie
- Frühere Aufnahme oder Randomisierung der Behandlung in die vorliegende Studie.
- Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie oder länger gemäß den lokalen Anforderungen
Ein Patient mit Diabetes Mellitus (DM), der eines der folgenden Kriterien erfüllt:
- Instabiles DM, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8,5 %.
- In den letzten 12 Wochen zur Behandlung von DM oder DM-bedingter Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert.
- Nicht in ärztlicher Behandlung für DM
- Der für die DM-Versorgung des Patienten verantwortliche Arzt hat nicht angegeben, dass das DM des Patienten unter Kontrolle ist.
- Der für die DM-Versorgung des Patienten verantwortliche Arzt hat die Teilnahme des Patienten an der Studie nicht genehmigt
- Hat in den 4 Wochen vor der Randomisierung nicht dieselbe Dosis oraler Antidiabetika und/oder Diät eingenommen. Für Thiazolidindione (Glitazone) sollte dieser Zeitraum nicht weniger als 8 Wochen betragen.
- Einnahme von Insulin, dessen Tagesdosis einmal in den letzten 4 Wochen um mehr als 10 % über oder unter ihrer mittleren Dosis in den vorangegangenen 4 Wochen lag Hinweis: Wenn ein Diabetiker eines dieser Kriterien erfüllt, ist der Patient auszuschließen, selbst wenn der behandelnde Arzt geht davon aus, dass der Patient stabil ist und an der Studie teilnehmen kann.
- Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von 1,5 x 109 pro Liter
- Derzeit nehme ich außer Quetiapin noch andere Antipsychotika.
- Derzeitige Einnahme von Antidepressiva oder in den 8 Wochen vor der Einschreibung.
- Medizinischer Zustand oder bekannte diätetische Empfindlichkeit gegenüber Abbaumaßnahmen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Quetiapinfumurat (Seroquel)
Siehe Detailbeschreibung
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Siehe ausführliche Beschreibung
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Um zu bestimmen, ob eine gegebene Depletionsbehandlung einen Rückfall auslöst, gemessen als mittlerer HAM-D 17-Item-Score jeder Gruppe. Ein HAM-D-Score von 12 Punkten oder höher wird als Rückfall definiert, gemessen 24, 48 und 96 Stunden nach Erschöpfung.
Zeitfenster: 4 Tage
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4 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Maximale Änderung zwischen jeder ZVA-Position; Veränderung des HAM-D-Scores; Korrelation der Veränderung der Tryptophan- und Katecholaminspiegel im Plasma; Korrelation der Veränderung der Aminosäurespiegel im Plasma von der Grundlinie bis 24 Stunden nach der Erschöpfung.
Zeitfenster: 4 Tage
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4 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Alex Goumeniouk, Ph.D, University of British Columbia
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- H07-02995
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