Studie srovnávající jednu a dvě transplantace pupečníkové krve u mladých lidí s akutní remisí leukémie

Pozadí a zdůvodnění:

Nepříbuzná transplantace pupečníkové krve (UCBT) se používá již několik let, když neexistuje HLA identický sourozenec nebo nepříbuzný dárce. Během roku 2007 bylo 218 ze 783 nesouvisejících transplantací krvetvorných kmenových buněk (28 %) provedených ve Francii UCBT. Tento podíl je u dětí 37 % (58/157). Klinický výsledek po UCBT silně závisí na dávce transplantovaných buněk. Od nedávného zveřejnění povzbudivých výsledků po transplantaci dvou jednotek UCB se počet těchto dvojitých transplantací velmi významně zvyšuje. Tedy 121/218 UCBT provedených ve Francii během roku 2007 byly dvojité transplantace (55 %), zatímco tento podíl byl 81/180 (45 %) v roce 2006, 30/144 (21 %) v roce 2005, 5/77 (6 %) v roce 2004 a 0/44 v roce 2003. V současné době však neexistuje žádná prospektivní studie, která by spolehlivě porovnávala výsledky dvojité transplantace s výsledky jedné transplantace.

Studovat design:

Vyšetřovatelé navrhují prospektivní a randomizovanou studii porovnávající výsledky UCBT s jednou a dvěma jednotkami u dětí a mladých dospělých (< 35 let) s akutní leukémií v remisi. Jedná se o otevřenou, multicentrickou studii prováděnou v alogenních transplantačních centrech francouzské společnosti pro transplantaci krvetvorných kmenových buněk a buněčnou terapii (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Cíle:

Primárním cílem je porovnat výskyt selhání transplantace ve dvou léčebných ramenech. Selhání transplantace, primární cíl studie, je definováno výskytem jedné z následujících událostí: úmrtí související s transplantací, druhá alogenní transplantace nebo autologní záložní infuze pro primární selhání přihojení, autologní zotavení. Finanční dopad těchto dvojitých transplantací je zatím neznámý, součástí projektu je i studie nákladové efektivity, kritériem efektivity je snížení výskytu selhání transplantace. Sekundárními klinickými cíli jsou: celkové přežití a přežití bez onemocnění, incidence relapsů, mortalita související s transplantací, výskyt závažných infekcí a GvHD. Sekundární biologické koncové body jsou: hematologické a imunologické zotavení, posttransplantační chimérismus.

Metody:

Transplantační metody: Myeloablativní přípravný režim zahrnuje podle věku pacienta buď celkové ozáření těla, fludarabin a cyklofosfamid s profylaxi GvHD na bázi cyklosporinu A a mykofenolátu, nebo spojení busulfanu, cyklofosfamidu a antithymocytárního globulinu s profylaxi GvHD je cyklosporin A a steroidy.

Statistické metody: Experimentální plán je založen na vícenásobném testovacím postupu za použití metody popsané O'Brienem a Flemingem. To nabízí možnost zastavit pokus před koncem inkluzí, pokud se mezi oběma rameny objeví významný rozdíl. V této studii jsou plánovány dvě sekvenční analýzy: průběžná analýza po 18 měsících a konečná analýza po 36 měsících. Pravděpodobnosti přežití a DFS se odhadují podle Kaplan-Meierovy metody. V případě jednoho nebo několika konkurenčních rizik se kumulativní výskyt události odhadne podle Grayovy metody. Recidiva je tedy konkurenčním rizikem selhání transplantace při hodnocení primárního cíle studie. Srovnání mezi dvěma léčebnými rameny se provádí Log rank testem pro Kaplan-Meierovy odhady a Grayovým testem pro kumulované výskyty. Analýza záměru léčit (podle náhodného přidělení) bude upřednostňována před analýzou podle protokolu, která bude doplňkovou analýzou. Bude vytvořena nezávislá komise, která bude kontrolovat rozhodnutí o pokračování nebo zastavení studie v době průběžné analýzy.

Vzorový výpočet, proveditelnost studie a doba trvání:

V rámci sekvenční studie zahrnující jednu průběžnou analýzu s hypotézou kumulovaného výskytu selhání transplantace 40 % v rameni s jednou transplantací a 20 % v rameni s dvojitou transplantací (alfa riziko, 5 %, síla, 80 %, 5 % nehodnotitelných pacientů), odhad velikosti vzorku je 99 podle skupiny, tj. celkem 198. S přihlédnutím k aktivitě UCBT ve Francii (údaje francouzské biomedicínské agentury) je fáze zápisu do studie plánována na 30 měsíců. Minimální doba potransplantačního sledování je 6 měsíců, délka studie je 3 roky.