Badanie porównujące pojedynczą i podwójną transplantację krwi pępowinowej u młodych osób z remisją ostrej białaczki

Tło i uzasadnienie:

Transplantacja niespokrewnionej krwi pępowinowej (UCBT) jest stosowana od kilku lat, gdy nie ma rodzeństwa lub niespokrewnionego dawcy identycznego pod względem HLA. W 2007 r. 218 z 783 przeszczepów niespokrewnionych krwiotwórczych komórek macierzystych (28%) przeprowadzonych we Francji to UCBT. Odsetek ten wynosi 37% u dzieci (58/157). Wynik kliniczny po UCBT silnie zależy od dawki komórek przeszczepu. Od niedawnej publikacji zachęcających wyników po przeszczepieniu dwóch jednostek UCB liczba tych podwójnych przeszczepów wzrasta w bardzo znaczący sposób. Tak więc 121/218 UCBT przeprowadzonych we Francji w 2007 r. to podwójne przeszczepy (55%), podczas gdy odsetek ten wynosił 81/180 (45%) w 2006 r., 30/144 (21%) w 2005 r., 5/77 (6%) w 2004 i 0/44 w 2003. Jednak obecnie nie ma prospektywnego badania porównującego w wiarygodny sposób wyniki podwójnego przeszczepu z pojedynczym przeszczepem.

Projekt badania:

Badacze proponują prospektywne i randomizowane badanie porównujące wyniki pojedynczej i podwójnej jednostki UCBT u dzieci i młodych dorosłych (<35 lat) z ostrą białaczką w remisji. Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w allogenicznych ośrodkach transplantacyjnych francuskiego towarzystwa transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych i terapii komórkowej (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Cele:

Głównym celem jest porównanie częstości występowania niepowodzeń przeszczepu w dwóch ramionach leczenia. Niepowodzenie przeszczepu, pierwszorzędowy punkt końcowy badania, definiuje się jako wystąpienie jednego z następujących zdarzeń: zgon związany z przeszczepem, drugi przeszczep allogeniczny lub autologiczny wlew zapasowy w przypadku pierwotnego niepowodzenia przeszczepu, odzyskanie autologiczne. Skutki finansowe tych podwójnych przeszczepów są jak dotąd nieznane, projekt obejmuje również badanie opłacalności, którego kryterium skuteczności jest zmniejszenie częstości niepowodzeń przeszczepów. Drugorzędowymi klinicznymi punktami końcowymi są: przeżycie całkowite i wolne od choroby, częstość nawrotów, śmiertelność związana z przeszczepami, częstość występowania ciężkich zakażeń oraz GvHD. Drugorzędowymi biologicznymi punktami końcowymi są: regeneracja hematologiczna i immunologiczna, chimeryzm potransplantacyjny.

Metody:

Metody transplantacji: Mieloablacyjny schemat kondycjonowania obejmuje, w zależności od wieku pacjenta, napromieniowanie całego ciała, fludarabinę i cyklofosfamid z profilaktyką GvHD opartą na cyklosporynie A i mykofenolanie lub połączenie busulfanu, cyklofosfamidu i globuliny antytymocytarnej z profilaktyką GvHD w postaci cyklosporyny A i sterydy.

Metody statystyczne: Harmonogram eksperymentu opiera się na procedurze wielokrotnego testowania, z wykorzystaniem metody opisanej przez O'Briena i Fleminga. Daje to możliwość przerwania badania przed zakończeniem wtrąceń, jeśli wystąpi znacząca różnica między dwoma ramionami. W tym badaniu planowane są dwie sekwencyjne analizy: analiza pośrednia po 18 miesiącach i analiza końcowa po 36 miesiącach. Prawdopodobieństwa przeżycia i DFS szacuje się metodą Kaplana-Meiera. W przypadku występowania jednego lub kilku ryzyk konkurencyjnych skumulowana częstość występowania zdarzenia jest szacowana zgodnie z metodą Graya. W związku z tym nawrót stanowi współzawodniczące ryzyko niepowodzenia przeszczepu w ocenie pierwszorzędowego punktu końcowego badania. Porównania między dwiema grupami leczenia przeprowadza się za pomocą testu log-rank dla oszacowań Kaplana-Meiera i testu Graya dla skumulowanych przypadków. Analiza zgodna z zamiarem leczenia (zgodnie z przydziałem losowym) będzie preferowana w stosunku do analizy według protokołu, która będzie analizą dodatkową. Zostanie powołana niezależna komisja w celu kontroli decyzji o kontynuacji lub przerwaniu studiów w momencie przeprowadzania analizy okresowej.

Przykładowe obliczenia, studium wykonalności i czas trwania:

W ramach badania sekwencyjnego obejmującego jedną analizę pośrednią, przy hipotezie skumulowanej częstości niepowodzeń przeszczepu wynoszącej 40% w ramieniu z pojedynczym przeszczepem i 20% w ramieniu z podwójnym przeszczepem (ryzyko alfa, 5%, moc, 80%, 5 % pacjentów nienadających się do oceny), szacunkowa wielkość próby wynosi 99 na grupę, czyli ogółem 198. Biorąc pod uwagę działalność UCBT we Francji (dane francuskiej agencji biomedycznej), faza rekrutacji do badania przewidziana jest na 30 miesięcy. Minimalny okres obserwacji po przeszczepie wynosi 6 miesięcy, czas trwania badania wynosi 3 lata.