Un estudio que compara el trasplante de sangre de cordón umbilical simple versus doble en jóvenes con remisión de leucemia aguda

Antecedentes y justificación:

El trasplante de sangre del cordón umbilical no emparentado (UCBT, por sus siglas en inglés) se ha utilizado durante varios años cuando no hay un hermano HLA idéntico o un donante no emparentado. Durante el año 2007, 218 de los 783 trasplantes de progenitores hematopoyéticos no relacionados (28%) realizados en Francia fueron UCBT. Esta proporción es del 37% en niños (58/157). El resultado clínico después de UCBT depende en gran medida de la dosis de células de trasplante. Desde la reciente publicación de resultados esperanzadores tras el trasplante de dos unidades UCB, el número de estos dobles trasplantes aumenta de forma muy significativa. Así, 121/218 UCBT realizados en Francia durante 2007 fueron trasplantes dobles (55 %), mientras que esta proporción fue de 81/180 (45 %) en 2006, 30/144 (21 %) en 2005, 5/77 (6 %) en 2004 y 0/44 en 2003. Sin embargo, actualmente no existe ningún estudio prospectivo que compare de forma fiable los resultados del doble trasplante con los del trasplante único.

Diseño del estudio:

Los investigadores proponen un estudio prospectivo y aleatorizado que compare los resultados de la UCBT de unidad simple versus doble en niños y adultos jóvenes (< 35 años) con leucemia aguda en remisión. Se trata de un estudio abierto, multicéntrico, realizado en los centros de trasplante alogénico de la sociedad francesa de trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Objetivos:

El objetivo principal es comparar la incidencia de fracaso del trasplante en los dos brazos de tratamiento. El fracaso del trasplante, el criterio principal de valoración del estudio, se define por la aparición de uno de los siguientes eventos: muerte relacionada con el trasplante, segundo trasplante alogénico o infusión autóloga de respaldo para el fracaso del injerto primario, recuperación autóloga. Siendo a día de hoy desconocido el impacto económico de estos dobles trasplantes, el proyecto también incluye un estudio de coste-efectividad, siendo el criterio de eficacia la disminución de la incidencia de fracaso del trasplante. Los criterios de valoración clínicos secundarios son: supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad, incidencia de recaídas, mortalidad relacionada con el trasplante, incidencia de infecciones graves y EICH. Los criterios de valoración biológicos secundarios son: recuperación hematológica e inmunológica, quimerismo postrasplante.

Métodos:

Métodos de trasplante: El régimen de acondicionamiento mieloablativo incluye, según la edad del paciente, irradiación corporal total, fludarabina y ciclofosfamida con una profilaxis de la EICH basada en ciclosporina A y micofenolato, o la asociación de busulfán, ciclofosfamida y globulina antitimocito con la profilaxis de la EICH que es la ciclosporina A. y esteroides

Métodos estadísticos: El programa experimental se basa en un procedimiento de prueba múltiple, utilizando el método descrito por O'Brien y Fleming. Esto ofrece la posibilidad de detener el ensayo antes del final de las inclusiones si se produce una diferencia significativa entre los dos brazos. En este ensayo, se planean dos análisis secuenciales: un análisis intermedio a los 18 meses y un análisis final a los 36 meses. Las probabilidades de supervivencia y SLE se estiman según el método de Kaplan-Meier. Ante la presencia de uno o varios riesgos competitivos, la incidencia acumulada de un evento se estima según el método de Gray. Por lo tanto, la recaída es un riesgo que compite con el fracaso del trasplante en la evaluación del criterio de valoración principal del estudio. Las comparaciones entre los dos brazos de tratamiento se realizan mediante la prueba de rango logarítmico para las estimaciones de Kaplan-Meier y mediante la prueba de Gray para las incidencias acumuladas. Se preferirá el análisis por intención de tratar (según la asignación aleatoria) a un análisis por protocolo, que será un análisis adicional. Se integrará un comité independiente para controlar las decisiones de continuación o detención del estudio en el momento del análisis intermedio.

Ejemplo de cálculo, estudio de viabilidad y duración:

En el marco de un ensayo secuencial que incluye un análisis intermedio, con una incidencia acumulada de hipótesis de fracaso del trasplante del 40 % en el brazo de trasplante único y del 20 % en el brazo de trasplante doble (riesgo alfa, 5 %, potencia, 80 %, 5 % de pacientes no evaluables), la estimación del tamaño de la muestra es de 99 por grupo, es decir, un total de 198. Teniendo en cuenta la actividad de la UCBT en Francia (datos de la agencia francesa de biomedicina), se prevé que la fase de inscripción del estudio dure 30 meses. La duración mínima del seguimiento posterior al trasplante es de 6 meses, la duración del estudio es de 3 años.