Исследование, сравнивающее одиночную и двойную трансплантацию пуповинной крови у молодых людей с ремиссией острой лейкемии

Предыстория и обоснование:

Неродственная трансплантация пуповинной крови (UCBT) использовалась в течение нескольких лет, когда нет HLA-идентичного брата или сестры или неродственного донора. В течение 2007 г. 218 из 783 неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (28%), проведенных во Франции, были НПКТ. Эта пропорция составляет 37% у детей (58/157). Клинический исход после UCBT сильно зависит от дозы клеток трансплантата. С момента недавней публикации обнадеживающих результатов после трансплантации двух единиц UCB число таких двойных трансплантаций значительно увеличилось. Таким образом, 121/218 ТПК, выполненных во Франции в 2007 г., были двойными трансплантациями (55%), тогда как в 2006 г. эта доля составляла 81/180 (45%), 30/144 (21%) в 2005 г., 5/77 (6%) в 2004 г. и 0/44 2003 г. Тем не менее, в настоящее время нет проспективного исследования, надежно сравнивающего результаты двойной трансплантации с результатами одиночной трансплантации.

Дизайн исследования:

Исследователи предлагают провести проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее результаты одиночной и двойной ТПК у детей и молодых взрослых (< 35 лет) с острым лейкозом в стадии ремиссии. Это открытое многоцентровое исследование, проводимое в центрах аллогенной трансплантации Французского общества трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и клеточной терапии (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Цели:

Основная цель состоит в том, чтобы сравнить частоту неудач трансплантации в двух группах лечения. Несостоятельность трансплантации, первичная конечная точка исследования, определяется возникновением одного из следующих событий: смерть, связанная с трансплантацией, повторная аллогенная трансплантация или резервная аутологическая инфузия при первичной недостаточности приживления, аутологическое восстановление. Финансовые последствия этих двойных трансплантаций на сегодняшний день неизвестны, проект также включает исследование экономической эффективности, критерием эффективности является снижение частоты неудачных трансплантаций. Вторичными клиническими конечными точками являются: общая выживаемость и безрецидивная выживаемость, частота рецидивов, смертность, связанная с трансплантацией, частота тяжелых инфекций и РТПХ. Вторичными биологическими конечными точками являются: гематологическое и иммунологическое восстановление, посттрансплантационный химеризм.

Методы:

Методы трансплантации: режим миелоаблативного кондиционирования включает, в зависимости от возраста пациента, либо общее облучение тела, флударабин и циклофосфамид с профилактикой РТПХ на основе циклоспорина А и микофенолата, либо комбинацию бусульфана, циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина с профилактикой РТПХ циклоспорином А. и стероиды.

Статистические методы. План эксперимента основан на процедуре многократного тестирования с использованием метода, описанного О'Брайеном и Флемингом. Это дает возможность остановить испытание до окончания включений, если возникает значительная разница между двумя руками. В этом испытании запланированы два последовательных анализа: промежуточный анализ через 18 месяцев и окончательный анализ через 36 месяцев. Вероятность выживания и DFS оценивают по методу Каплана-Мейера. При наличии одного или нескольких конкурентных рисков кумулятивная частота события оценивается по методу Грея. Таким образом, рецидив является конкурирующим риском неудачи трансплантации при оценке первичной конечной точки исследования. Сравнения между двумя лечебными группами проводят с помощью логарифмического рангового критерия для оценок Каплана-Мейера и критерия Грея для кумулятивных случаев. Намерение провести анализ (в соответствии со случайным распределением) будет предпочтительнее анализа по протоколу, который будет дополнительным анализом. Будет создан независимый комитет для контроля за решениями о продолжении или прекращении исследования во время промежуточного анализа.

Примерный расчет, возможность и продолжительность исследования:

В условиях последовательного исследования, включающего один промежуточный анализ, с кумулятивной гипотезой частоты неудач трансплантации, составляющей 40 % в группе с одной трансплантацией и 20 % в группе с двойной трансплантацией (альфа-риск, 5 %, мощность, 80 %, 5 % пациентов, не поддающихся оценке), оценка размера выборки составляет 99 по группам, то есть всего 198. Принимая во внимание активность UCBT во Франции (данные французского агентства биомедицины), фаза набора в исследование продлится 30 месяцев. Минимальная продолжительность посттрансплантационного наблюдения – 6 месяцев, продолжительность исследования – 3 года.