Eine Studie zum Vergleich einer einzelnen mit einer doppelten Nabelschnurbluttransplantation bei jungen Menschen mit akuter Leukämie-Remission

Hintergrund und Begründung:

Die nicht verwandte Nabelschnurbluttransplantation (UCBT) wird seit mehreren Jahren eingesetzt, wenn kein HLA-identischer Geschwister- oder nicht verwandter Spender vorhanden ist. Im Jahr 2007 waren 218 der 783 unabhängigen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (28 %), die in Frankreich durchgeführt wurden, UCBT. Bei Kindern beträgt dieser Anteil 37 % (58/157). Das klinische Ergebnis nach UCBT hängt stark von der Transplantationszelldosis ab. Seit der jüngsten Veröffentlichung ermutigender Ergebnisse nach der Transplantation von zwei UCB-Einheiten ist die Zahl dieser Doppeltransplantationen deutlich gestiegen. So handelte es sich bei 121/218 im Jahr 2007 in Frankreich durchgeführten UCBT um Doppeltransplantationen (55 %), während dieser Anteil 2006 81/180 (45 %), 2005 30/144 (21 %) und 2005 5/77 (6 %) betrug 2004 und 0/44 im Jahr 2003. Derzeit gibt es jedoch keine prospektive Studie, die die Ergebnisse einer Doppeltransplantation zuverlässig mit denen einer Einzeltransplantation vergleicht.

Studiendesign:

Die Forscher schlagen eine prospektive und randomisierte Studie vor, in der die Ergebnisse von Einzel- und Doppeleinheiten-UCBT bei Kindern und jungen Erwachsenen (< 35 Jahre) mit akuter Leukämie in Remission verglichen werden. Hierbei handelt es sich um eine offene, multizentrische Studie, die in den allogenen Transplantationszentren der französischen Gesellschaft für hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelltherapie (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC) durchgeführt wird.

Ziele:

Das Hauptziel besteht darin, die Häufigkeit von Transplantationsversagen in den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen. Transplantationsversagen, der primäre Endpunkt der Studie, wird durch das Auftreten eines der folgenden Ereignisse definiert: transplantationsbedingter Tod, zweite allogene Transplantation oder autologe Ersatzinfusion für primäres Transplantationsversagen, autologe Genesung. Da die finanziellen Auswirkungen dieser Doppeltransplantationen bisher unbekannt sind, umfasst das Projekt auch eine Kostenwirksamkeitsstudie, deren Wirksamkeitskriterium eine Verringerung der Häufigkeit von Transplantationsversagen ist. Die sekundären klinischen Endpunkte sind: Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben, Rückfallinzidenz, transplantationsbedingte Mortalität, Inzidenz schwerer Infektionen und GvHD. Die sekundären biologischen Endpunkte sind: hämatologische und immunologische Erholung, Chimärismus nach Transplantation.

Methoden:

Transplantationsmethoden: Das myeloablative Konditionierungsschema umfasst je nach Alter des Patienten entweder eine Ganzkörperbestrahlung, Fludarabin und Cyclophosphamid mit einer GvHD-Prophylaxe auf Basis von Cyclosporin A und Mycophenolat oder die Kombination aus Busulfan, Cyclophosphamid und Anti-Thymozyten-Globulin mit GvHD-Prophylaxe auf Cyclosporin A und Steroide.

Statistische Methoden: Der Versuchsplan basiert auf einem Mehrfachtestverfahren unter Verwendung der von O'Brien und Fleming beschriebenen Methode. Dies bietet die Möglichkeit, den Versuch vor dem Ende der Einschlüsse abzubrechen, wenn ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen auftritt. In dieser Studie sind zwei aufeinanderfolgende Analysen geplant: eine Zwischenanalyse nach 18 Monaten und eine Abschlussanalyse nach 36 Monaten. Überlebenswahrscheinlichkeiten und DFS werden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Bei Vorliegen eines oder mehrerer Wettbewerbsrisiken wird die kumulative Häufigkeit eines Ereignisses nach der Methode von Gray geschätzt. Daher ist ein Rückfall ein konkurrierendes Risiko für ein Transplantationsversagen in der Bewertung des primären Endpunkts der Studie. Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsarmen werden mit dem Log-Rank-Test für Kaplan-Meier-Schätzungen und mit dem Gray-Test für die kumulierten Inzidenzen durchgeführt. Die Intent-to-Treat-Analyse (gemäß der zufälligen Zuordnung) wird einer Per-Protokoll-Analyse vorgezogen, bei der es sich um eine zusätzliche Analyse handelt. Es wird ein unabhängiges Komitee gebildet, das die Entscheidungen über die Fortsetzung oder den Abbruch des Studiums zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse kontrolliert.

Beispielrechnung, Studiendurchführbarkeit und -dauer:

Im Rahmen einer sequentiellen Studie, einschließlich einer Zwischenanalyse, mit einer kumulierten Inzidenz von Transplantationsversagen in der Hypothese, dass sie 40 % im Einzeltransplantations- und 20 % im Doppeltransplantationsarm beträgt (Alpha-Risiko 5 %, Power 80 %, 5). % nicht auswertbarer Patienten) beträgt die geschätzte Stichprobengröße 99 pro Gruppe, d. h. insgesamt 198. Unter Berücksichtigung der UCBT-Aktivität in Frankreich (Daten der französischen Biomedizinbehörde) ist die Rekrutierungsphase der Studie auf eine Dauer von 30 Monaten geplant. Die Mindestnachbeobachtungszeit nach der Transplantation beträgt 6 Monate, die Studiendauer 3 Jahre.