Een studie waarin enkelvoudige versus dubbele navelstrengbloedtransplantatie bij jongeren met remissie van acute leukemie wordt vergeleken

Achtergrond en grondgedachte:

Niet-verwante navelstrengbloedtransplantatie (UCBT) wordt al enkele jaren gebruikt wanneer er geen HLA-identieke broer of zus of niet-verwante donor is. In 2007 waren 218 van de 783 niet-gerelateerde hematopoëtische stamceltransplantaties (28%) die in Frankrijk werden uitgevoerd UCBT. Dit aandeel is 37% bij kinderen (58/157). De klinische uitkomst na UCBT hangt sterk af van de dosis van de transplantatiecel. Sinds de recente publicatie van bemoedigende resultaten na transplantatie van twee UCB-eenheden, neemt het aantal van deze dubbele transplantaties aanzienlijk toe. Zo waren 121/218 UCBT uitgevoerd in Frankrijk in 2007 dubbele transplantaties (55%) terwijl dit aandeel 81/180 (45%) was in 2006, 30/144 (21%) in 2005, 5/77 (6%) in 2004 en 0/44 in 2003. Er is momenteel echter geen prospectieve studie waarin de resultaten van dubbele transplantatie en enkelvoudige transplantatie op een betrouwbare manier worden vergeleken.

Studie ontwerp:

De onderzoekers stellen een prospectieve en gerandomiseerde studie voor waarin de resultaten van enkelvoudige versus dubbele eenheid UCBT worden vergeleken bij kinderen en jonge volwassenen (< 35 jaar) met acute leukemie in remissie. Dit is een open, multicenter studie uitgevoerd in de allogene transplantatiecentra van de Franse vereniging voor hematopoëtische stamceltransplantatie en celtherapie (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Doelstellingen:

Het primaire doel is om de incidentie van transplantatiefalen in de twee behandelarmen te vergelijken. Transplantatiefalen, het primaire eindpunt van de studie, wordt bepaald door het optreden van een van de volgende gebeurtenissen: transplantatiegerelateerde dood, tweede allogene transplantatie of autologe back-upinfusie voor primair implantatiefalen, autoloog herstel. Aangezien de financiële impact van deze dubbele transplantaties tot op heden onbekend is, omvat het project ook een kosteneffectiviteitsstudie, met als effectiviteitscriterium een ​​vermindering van het aantal mislukte transplantaties. De secundaire klinische eindpunten zijn: totale overleving en ziektevrije overleving, terugvalincidentie, transplantatiegerelateerde mortaliteit, incidentie van ernstige infecties en GvHD. De secundaire biologische eindpunten zijn: hematologisch en immunologisch herstel, chimerisme na transplantatie.

methoden:

Transplantatiemethoden: Myeloablatief conditioneringsregime omvat, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, ofwel totale lichaamsbestraling, fludarabine en cyclofosfamide met een GvHD-profylaxe op basis van ciclosporine A en mycofenolaat, of de combinatie busulfan, cyclofosfamide en anti-thymocytenglobuline waarbij GvHD-profylaxe ciclosporine A is en steroïden.

Statistische methoden: Het experimentele schema is gebaseerd op een meervoudige testprocedure, met behulp van de methode beschreven door O' Brien en Fleming. Dit biedt de mogelijkheid om de studie te stoppen voor het einde van de inclusies als er een significant verschil tussen de twee armen optreedt. In deze proef zijn twee sequentiële analyses gepland: een tussentijdse analyse op 18 maanden en een eindanalyse op 36 maanden. Kansen op overleving en ziektevrije overleving worden geschat volgens de Kaplan-Meier-methode. Bij aanwezigheid van één of meerdere concurrentierisico's wordt de cumulatieve incidentie van een gebeurtenis geschat volgens de methode van Gray. Terugval is dus een concurrerend risico voor transplantatiefalen in de evaluatie van het primaire eindpunt van de studie. Vergelijkingen tussen de twee behandelingsarmen worden uitgevoerd door de Log-rangtest voor Kaplan-Meier-schattingen en door de Gray's-test voor de gecumuleerde incidenties. De intent-to-treat-analyse (volgens de willekeurige toewijzing) heeft de voorkeur boven een per-protocolanalyse die een aanvullende analyse zal zijn. Er wordt een onafhankelijke commissie ingesteld om de beslissingen over voortzetting of stopzetting van de studie op het moment van de tussentijdse analyse te controleren.

Voorbeeldberekening, studeerbaarheid en duur:

In de setting van een sequentiële studie inclusief één tussentijdse analyse, met een gecumuleerde incidentie van transplantatiefalenhypothese van 40% in de enkelvoudige transplantatie en 20% in de dubbele transplantatie-arm (alfa-risico, 5%, power, 80%, 5 % niet-evalueerbare patiënten), is de schatting van de steekproefomvang 99 per groep, d.w.z. een totaal van 198. Rekening houdend met de UCBT-activiteit in Frankrijk (gegevens van het Franse bureau voor biogeneeskunde), zal de inschrijvingsfase van de studie 30 maanden duren. Minimale follow-upduur na transplantatie is 6 maanden, duur van de studie is 3 jaar.