Um estudo comparando transplante de sangue de cordão umbilical simples versus duplo em jovens com remissão de leucemia aguda

Antecedentes e justificativa:

O transplante de sangue de cordão não relacionado (UCBT) tem sido usado há vários anos quando não há irmão HLA idêntico ou doador não relacionado. Durante o ano de 2007, 218 dos 783 transplantes de células-tronco hematopoiéticas não relacionadas (28%) realizados na França foram UCBT. Essa proporção é de 37% em crianças (58/157). O resultado clínico após UCBT depende fortemente da dose de células transplantadas. Desde a recente publicação de resultados animadores após o transplante de duas unidades de SCU, o número desses duplos transplantes aumenta de forma muito significativa. Assim, 121/218 UCBT realizados na França em 2007 foram transplantes duplos (55%), enquanto essa proporção foi de 81/180 (45%) em 2006, 30/144 (21%) em 2005, 5/77 (6%) em 2004 e 0/44 em 2003. No entanto, atualmente não há nenhum estudo prospectivo comparando de forma confiável os resultados do transplante duplo com os resultados do transplante único.

Design de estudo:

Os investigadores propõem um estudo prospectivo e randomizado comparando os resultados da UCBT de unidade única versus dupla em crianças e adultos jovens (< 35 anos) com leucemia aguda em remissão. Este é um estudo aberto e multicêntrico realizado nos centros de transplante alogênico da sociedade francesa de transplante de células-tronco hematopoiéticas e terapia celular (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Objetivos.

O objetivo principal é comparar a incidência de falha do transplante nos dois braços de tratamento. A falha do transplante, o endpoint primário do estudo, é definida pela ocorrência de um dos seguintes eventos: morte relacionada ao transplante, segundo transplante alogênico ou infusão de backup autólogo para falha primária do enxerto, recuperação autóloga. Desconhecendo-se até à data o impacto financeiro destas duplas transplantações, o projecto inclui também um estudo de custo-eficácia, sendo o critério de eficácia a diminuição da incidência de insucesso da transplantação. Os endpoints clínicos secundários são: sobrevida global e sobrevida livre de doença, incidência de recaída, mortalidade relacionada ao transplante, incidência de infecções graves e GvHD. Os endpoints biológicos secundários são: recuperação hematológica e imunológica, quimerismo pós-transplante.

Métodos:

Métodos de transplante: O regime de condicionamento mieloablativo inclui, de acordo com a idade do paciente, irradiação corporal total, fludarabina e ciclofosfamida com uma profilaxia de GvHD baseada em ciclosporina A e micofenolato, ou a associação de busulfan, ciclofosfamida e globulina anti-timócito com profilaxia de GvHD sendo ciclosporina A e esteróides.

Métodos estatísticos: O cronograma experimental é baseado em um procedimento de teste múltiplo, usando o método descrito por O' Brien e Fleming. Isso oferece a possibilidade de interromper a tentativa antes do final das inclusões se ocorrer uma diferença significativa entre os dois braços. Neste ensaio estão previstas duas análises sequenciais: uma análise interina aos 18 meses e uma análise final aos 36 meses. As probabilidades de sobrevivência e DFS estimam-se segundo o método de Kaplan-Meier. Na presença de um ou vários riscos competitivos, a incidência cumulativa de um evento é estimada de acordo com o método de Gray. Assim, a recaída é um risco competitivo para a falha do transplante na avaliação do desfecho primário do estudo. As comparações entre os dois braços de tratamento são realizadas pelo teste de Log Rank para as estimativas de Kaplan-Meier e pelo teste de Gray para as incidências acumuladas. A intenção de tratar a análise (de acordo com a alocação aleatória) será preferida a uma análise por protocolo, que será uma análise adicional. Será constituído um comitê independente para controlar as decisões de continuidade ou interrupção do estudo por ocasião da análise interina.

Cálculo amostral, viabilidade e duração do estudo:

No cenário de um estudo sequencial incluindo uma análise interina, com uma incidência cumulativa de hipóteses de falha do transplante sendo 40% no braço de transplante único e 20% no braço de transplante duplo (risco alfa, 5%, poder, 80%, 5 % pacientes não avaliáveis), a estimativa do tamanho da amostra é de 99 por grupo, ou seja, um total de 198. Tendo em conta a atividade UCBT em França (dados da agência francesa de biomedicina), a fase de inscrição do estudo está prevista para durar 30 meses. A duração mínima do acompanhamento pós-transplante é de 6 meses, a duração do estudo é de 3 anos.