Uno studio che confronta il trapianto di sangue del cordone ombelicale singolo o doppio nei giovani con remissione acuta della leucemia

Contesto e motivazione:

Il trapianto di sangue del cordone ombelicale non imparentato (UCBT) è stato utilizzato per diversi anni quando non esiste un fratello HLA identico o un donatore non imparentato. Durante l'anno 2007, 218 dei 783 trapianti di cellule staminali ematopoietiche indipendenti (28%) effettuati in Francia erano UCBT. Questa percentuale è del 37% nei bambini (58/157). L'esito clinico dopo UCBT dipende fortemente dalla dose di cellule trapiantate. Dalla recente pubblicazione di risultati incoraggianti dopo il trapianto di due unità UCB, il numero di questi doppi trapianti aumenta in modo molto significativo. Così 121/218 UCBT eseguiti in Francia nel corso del 2007 sono stati doppi trapianti (55%) mentre questa proporzione era di 81/180 (45%) nel 2006, 30/144 (21%) nel 2005, 5/77 (6%) nel 2004 e 0/44 nel 2003. Tuttavia, attualmente non esiste uno studio prospettico che confronti in modo affidabile i risultati del doppio trapianto con quelli del singolo trapianto.

Disegno dello studio:

I ricercatori propongono uno studio prospettico e randomizzato che confronta i risultati dell'UCBT singola contro doppia unità in bambini e giovani adulti (<35 anni) con leucemia acuta in remissione. Si tratta di uno studio multicentrico aperto condotto nei centri di trapianto allogenico della Società francese per il trapianto di cellule staminali emopoietiche e la terapia cellulare (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Obiettivi:

L'obiettivo primario è quello di confrontare l'incidenza del fallimento del trapianto nei due bracci di trattamento. Il fallimento del trapianto, l'endpoint primario dello studio, è definito dal verificarsi di uno dei seguenti eventi: morte correlata al trapianto, secondo trapianto allogenico o infusione di backup autologa per fallimento dell'attecchimento primario, recupero autologo. L'impatto finanziario di questi doppi trapianti essendo finora sconosciuto, il progetto include anche uno studio di costo-efficacia, il cui criterio di efficacia è una diminuzione dell'incidenza del fallimento del trapianto. Gli endpoint clinici secondari sono: sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia, incidenza di recidive, mortalità correlata al trapianto, incidenza di infezioni gravi e GvHD. Gli endpoint biologici secondari sono: recupero ematologico e immunologico, chimerismo post trapianto.

Metodi:

Metodi di trapianto: il regime di condizionamento mieloablativo include, in base all'età del paziente, o irradiazione corporea totale, fludarabina e ciclofosfamide con una profilassi GvHD basata su ciclosporina A e micofenolato, o l'associazione busulfan, ciclofosfamide e globulina anti-timocita con profilassi GvHD con ciclosporina A e steroidi.

Metodi statistici: il programma sperimentale si basa su una procedura di test multipli, utilizzando il metodo descritto da O'Brien e Fleming. Ciò offre la possibilità di interrompere la sperimentazione prima della fine delle inclusioni se si verifica una differenza significativa tra i due bracci. In questo studio sono previste due analisi sequenziali: un'analisi intermedia a 18 mesi e un'analisi finale a 36 mesi. Le probabilità di sopravvivenza e DFS sono stimate secondo il metodo Kaplan-Meier. In presenza di uno o più rischi competitivi, l'incidenza cumulativa di un evento viene stimata secondo il metodo di Gray. Pertanto, la ricaduta è un rischio competitivo per il fallimento del trapianto nella valutazione dell'endpoint primario dello studio. I confronti tra i due bracci di trattamento vengono effettuati mediante il Log rank test per le stime di Kaplan-Meier e mediante il test di Gray per le incidenze cumulate. L'analisi intent to treat (secondo l'allocazione casuale) sarà preferita a un'analisi per protocollo che sarà un'analisi aggiuntiva. Verrà costituito un comitato indipendente al fine di controllare le decisioni di prosecuzione o interruzione dello studio al momento dell'analisi intermedia.

Esempio di calcolo, fattibilità e durata dello studio:

Nell'ambito di uno studio sequenziale comprendente un'analisi ad interim, con un'incidenza cumulata di ipotesi di fallimento del trapianto pari al 40% nel braccio del trapianto singolo e del 20% nel braccio del doppio trapianto (rischio alfa, 5%, potenza, 80%, 5 % di pazienti non valutabili), la stima della dimensione del campione è 99 per gruppo, ovvero un totale di 198. Tenendo conto dell'attività dell'UCBT in Francia (dati dell'agenzia francese di biomedicina), la fase di arruolamento dello studio dovrebbe durare 30 mesi. La durata minima del follow-up post-trapianto è di 6 mesi, la durata dello studio è di 3 anni.