Tutkimus, jossa verrataan yhden vs. kaksoisnapanuoran verensiirtoa nuorilla, joilla on akuutti leukemiaremissio

Tausta ja perustelut:

Muodostamatonta napanuoraverensiirtoa (UCBT) on käytetty useita vuosia, kun HLA:lla ei ole identtistä sisarusta tai ulkopuolista luovuttajaa. Vuonna 2007 Ranskassa tehdyistä 783:sta riippumattomasta hematopoieettisesta kantasolusiirrosta 218 (28 %) oli UCBT:tä. Tämä osuus on 37 % lapsista (58/157). Kliininen tulos UCBT:n jälkeen riippuu voimakkaasti siirtosoluannoksesta. Sen jälkeen kun äskettäin julkaistiin rohkaisevia tuloksia kahden UCB-yksikön siirron jälkeen, näiden kaksoistransplantaatioiden määrä on kasvanut erittäin merkittävästi. Näin ollen 121/218 Ranskassa vuonna 2007 tehdyistä UCBT:istä oli kaksoissiirtoja (55 %), kun taas tämä osuus oli 81/180 (45 %) vuonna 2006, 30/144 (21 %) vuonna 2005 ja 5/77 (6 %) vuonna 2006. 2004 ja 0/44 vuonna 2003. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa prospektiivista tutkimusta, jossa verrattaisiin luotettavalla tavalla kaksoissiirron tuloksia yksittäiseen siirtoon.

Opintojen suunnittelu:

Tutkijat ehdottavat prospektiivista ja satunnaistettua tutkimusta, jossa verrataan yhden ja kahden yksikön UCBT:n tuloksia lapsilla ja nuorilla aikuisilla (< 35-vuotiailla), joilla on akuutti leukemia remissiossa. Tämä on avoin, monikeskustutkimus, joka on suoritettu ranskalaisen hematopoieettisten kantasolujen siirron ja soluterapian allogeenisissa siirtokeskuksissa (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire, SFGM-TC).

Tavoitteet:

Ensisijaisena tavoitteena on verrata transplantaation epäonnistumisen ilmaantuvuutta kahdessa hoitohaarassa. Elinsiirron epäonnistuminen, tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, määritellään jommankumman seuraavista tapahtumista: siirtoon liittyvä kuolema, toinen allogeeninen transplantaatio tai autologinen varainfuusio primaarisen siirteen epäonnistumisen vuoksi, autologinen toipuminen. Koska näiden kaksoissiirtojen taloudellinen vaikutus on toistaiseksi tuntematon, hankkeeseen sisältyy myös kustannustehokkuustutkimus, jonka tehokkuuskriteerinä on elinsiirtojen epäonnistumistiheyden väheneminen. Toissijaiset kliiniset päätetapahtumat ovat: kokonaiseloonjääminen ja taudista vapaa eloonjääminen, uusiutumisen ilmaantuvuus, siirtoon liittyvä kuolleisuus, vakavien infektioiden ilmaantuvuus ja GvHD. Toissijaiset biologiset päätepisteet ovat: hematologinen ja immunologinen palautuminen, siirron jälkeinen kimerismi.

Menetelmät:

Transplantaatiomenetelmät: Myeloablatiiviseen hoitoon kuuluu potilaan iän mukaan joko koko kehon säteilytys, fludarabiini ja syklofosfamidi syklosporiini A:han ja mykofenolaattiin perustuvalla GvHD-profylaksilla tai busulfaanin, syklofosfamidin ja anti-tymosyyttiglobuliinin yhdistäminen Gvos-sykloporuliiniin ja steroideja.

Tilastolliset menetelmät: Koeaikataulu perustuu moninkertaiseen testausmenettelyyn käyttäen O' Brienin ja Flemingin kuvaamaa menetelmää. Tämä tarjoaa mahdollisuuden lopettaa koe ennen inkluusioiden päättymistä, jos näiden kahden haaran välillä ilmenee merkittävä ero. Tässä kokeessa on suunniteltu kaksi peräkkäistä analyysiä: välianalyysi 18 kuukauden kohdalla ja lopullinen analyysi 36 kuukauden kohdalla. Eloonjäämistodennäköisyydet ja DFS on arvioitu Kaplan-Meier-menetelmällä. Yhden tai useamman kilpailuriskin esiintyessä tapahtuman kumulatiivinen ilmaantuvuus arvioidaan Greyn menetelmällä. Siten uusiutuminen on kilpaileva riski transplantaation epäonnistumisesta tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman arvioinnissa. Kahden hoitohaaran vertailut suoritetaan Log rank -testillä Kaplan-Meier-estimaateille ja Grayn testillä kumuloituneille ilmaantuvuuksille. Tarkoitus käsitellä analyysiä (satunnaisallokoinnin mukaan) on parempi kuin protokollakohtainen analyysi, joka on lisäanalyysi. Välianalyysin yhteydessä muodostetaan riippumaton toimikunta valvomaan opintojen jatkamista tai lopettamista koskevia päätöksiä.

Esimerkkilaskenta, tutkimuksen toteutettavuus ja kesto:

Peräkkäisessä kokeessa, joka sisältää yhden välianalyysin, jolloin kumuloituneen transplantaation epäonnistumisen hypoteesi on 40 % yksittäissiirrossa ja 20 % kaksoistransplantaatiohaarassa (alfa riski, 5 %, teho, 80 %, 5 % ei-evaluable potilaista), otoskoon arvio on 99 ryhmittäin eli yhteensä 198. Ottaen huomioon UCBT-toiminnan Ranskassa (tiedot Ranskan biolääketieteen virastolta), tutkimuksen ilmoittautumisvaiheen on suunniteltu kestävän 30 kuukautta. Elinsiirron jälkeisen seurannan vähimmäiskesto on 6 kuukautta, tutkimuksen kesto on 3 vuotta.