Une étude comparant la simple et la double greffe de sang de cordon ombilical chez les jeunes atteints de rémission de leucémie aiguë

Contexte et justification:

La transplantation de sang de cordon non apparenté (UCBT) est utilisée depuis plusieurs années lorsqu'il n'y a pas de frère ou de sœur HLA identique ou de donneur non apparenté. Au cours de l'année 2007, 218 des 783 greffes de cellules souches hématopoïétiques non apparentées (28 %) réalisées en France étaient des UCBT. Cette proportion est de 37 % chez les enfants (58/157). Le résultat clinique après UCBT dépend fortement de la dose de cellules greffées. Depuis la publication récente de résultats encourageants après transplantation de deux unités UCB, le nombre de ces doubles transplantations augmente de manière très significative. Ainsi 121/218 TUC réalisées en France au cours de l'année 2007 étaient des doubles greffes (55%) alors que cette proportion était de 81/180 (45%) en 2006, 30/144 (21%) en 2005, 5/77 (6%) en 2004 et 0/44 en 2003. Cependant, il n'existe actuellement aucune étude prospective comparant de manière fiable les résultats de la double greffe à ceux de la simple greffe.

Étudier le design:

Les investigateurs proposent une étude prospective et randomisée comparant les résultats de l'UCBT simple versus double unité chez les enfants et les jeunes adultes (< 35 ans) atteints de leucémie aiguë en rémission. Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte réalisée dans les centres d'allogreffe de la Société française de greffe de cellules souches hématopoïétiques et de thérapie cellulaire (SFGM-TC).

Objectifs:

L'objectif principal est de comparer l'incidence de l'échec de la transplantation dans les deux bras de traitement. L'échec de la greffe, critère principal de l'étude, est défini par la survenue de l'un des événements suivants : décès lié à la greffe, deuxième allogreffe ou perfusion d'appoint autologue pour échec de prise de greffe primaire, récupération autologue. L'impact financier de ces doubles greffes étant à ce jour inconnu, le projet comprend également une étude coût-efficacité, le critère d'efficacité étant une diminution de l'incidence des échecs de greffe. Les critères cliniques secondaires sont : la survie globale et la survie sans maladie, l'incidence des rechutes, la mortalité liée à la greffe, l'incidence des infections graves et la GvHD. Les critères biologiques secondaires sont : récupération hématologique et immunologique, chimérisme post-greffe.

Méthodes :

Méthodes de transplantation : Le conditionnement myéloablatif comprend, selon l'âge du patient, soit une irradiation corporelle totale, fludarabine et cyclophosphamide avec une prophylaxie GvHD à base de cyclosporine A et de mycophénolate, soit l'association busulfan, cyclophosphamide et globuline anti-thymocytes avec une prophylaxie GvHD étant la cyclosporine A et les stéroïdes.

Méthodes statistiques : Le programme expérimental est basé sur une procédure de tests multiples, en utilisant la méthode décrite par O' Brien et Fleming. Ceci offre la possibilité d'arrêter l'essai avant la fin des inclusions en cas de différence significative entre les deux bras. Dans cet essai, deux analyses séquentielles sont prévues : une analyse intermédiaire à 18 mois et une analyse finale à 36 mois. Les probabilités de survie et de DFS sont estimées selon la méthode de Kaplan-Meier. En présence d'un ou plusieurs risques concurrentiels, l'incidence cumulée d'un événement est estimée selon la méthode de Gray. Ainsi, la rechute est un risque concurrent d'échec de la transplantation dans l'évaluation du critère d'évaluation principal de l'étude. Les comparaisons entre les deux bras de traitement sont réalisées par le test du Log rank pour les estimations de Kaplan-Meier et par le test de Gray pour les incidences cumulées. L'analyse en intention de traiter (selon la répartition aléatoire) sera préférée à une analyse per-protocole qui sera une analyse complémentaire. Un comité indépendant sera constitué afin de contrôler les décisions de poursuite ou d'arrêt de l'étude lors de l'analyse intermédiaire.

Exemple de calcul, faisabilité et durée de l'étude :

Dans le cadre d'un essai séquentiel incluant une analyse intermédiaire, avec une hypothèse d'incidence cumulée d'échec de greffe de 40 % dans le bras simple greffe et de 20 % dans le bras double greffe (risque alpha, 5 %, puissance, 80 %, 5 % patients non évaluables), l'estimation de la taille de l'échantillon est de 99 par groupe, soit un total de 198. Compte tenu de l'activité de l'UCBT en France (données de l'agence française de la biomédecine), la phase de recrutement de l'étude est prévue pour durer 30 mois. La durée minimale du suivi post-greffe étant de 6 mois, la durée de l'étude est de 3 ans.