Baklofen a periodická ventilace vyvolaná hypoxií (PERIODIBAC)

Zdůvodnění studie:

Periodická ventilace, často nazývaná CHEYNE Stokesova ventilace, je výsledkem dysfunkce mechanismů řízení dýchání. U tohoto typu ventilace nahrazují střídání period hyperventilace a apnoe a/nebo hypoventilace normální pravidelný vzorec dýchání. K periodické ventilaci dochází přednostně během spánku. Je zodpovědný za snížení saturace tepen kyslíkem a za fragmentaci spánku. V současné době neexistuje konsensuální léčba, ale často se používá neinvazivní noční mechanická ventilace, aby se ventilační vzorec vrátil k normálu.

K periodické ventilaci dochází za různých stavů, nejčastější je srdeční selhání. Vyskytuje se také u zdravých jedinců vystavených hypoxii nebo ve vysoké nadmořské výšce.

Patofyziologie periodického dýchání zůstává nedostatečně pochopena. Naše hypotéza týkající se mechanismů tohoto abnormálního ventilačního vzoru je založena na srovnávací fyziologii. Periodická ventilace je skutečně obvyklým ventilačním vzorem mnoha nižších obratlovců. Navíc, dokonce i izolovaný ve VITRO, mozkový kmen pulce stále produkuje periodický ventilační rytmus, charakterizovaný shluky ventilačních výbojů. V tomto modelu mění agonista receptoru GABA-B, baklofen, periodický vzorec na pravidelný. Za zmínku stojí, že baklofen se již používá při léčbě některých lidských onemocnění, zejména proti spasticitě.

Hypotéza výzkumného projektu předpokládá, že periodická ventilace u lidí je výsledkem neurální rekonfigurace sítí, které řídí dýchání, což je vede k produkci předků. Předpokládá také, že baklofen by tento jev zvrátil, jako je tomu u modelu izolovaného mozkového kmene pulce.

Cílem projektu je proto posoudit vliv baklofenu na hypoxií indukovanou periodickou ventilaci u zdravých jedinců během spánku. Jedná se tedy o patofyziologickou studii, jejímž cílem bylo demonstrovat koncept před případným klinickým hodnocením.

Tato studie je patofyziologická studie prováděná pouze na zdravých dobrovolnících.

Metody:

Subjekty budou spát v hypoxických podmínkách, s úrovní hypoxie podobnou té, která se nachází v nadmořské výšce 4000-4500 metrů. V této výšce je parciální tlak kyslíku přibližně 90-100 mmHg. Hypoxická atmosféra bude vytvořena ve stanu s hypoxickým generátorem (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

Elektroencefalografické a elektrokardiografické signály a pohyby hrudníku a břicha budou zaznamenávány přenosným polysomnografem. Zaznamená se také elektromyogram brady a ELECTRO Oculogram. Tyto signály umožní identifikovat fáze spánku. Subjekty budou mít obličejovou masku napojenou na pneumotachometr pro záznam ventilačního průtoku. Plyn bude také odebrán pro měření koncového přílivového parciálního tlaku CO2.

Protokol:

Zdraví dobrovolníci budou zapsáni poté, co dají písemný informovaný souhlas. Subjekty budou dotázány na jejich anamnézu a bude provedeno fyzikální vyšetření. Dále bude proveden rentgen hrudníku, elektrokardiogram a vyšetření funkce plic.

Subjekt bude požádán, aby nespal noc před každým záznamem v hypoxických podmínkách (hypoxické sezení). Nahrávky se budou provádět buď během odpoledního spánku, nebo v noci.

Bude provedeno první hypoxické sezení k identifikaci subjektů, u kterých se vyvine periodická ventilace. Ve studii budou pokračovat pouze ti, kteří budou vykazovat periodickou ventilaci během spánku. Bude jim předepsán buď baklofen, nebo placebo (dvojitě zaslepené, randomizované). Dávkování se bude progresivně zvyšovat (přibližně 10 dnů) až do dosažení 20 mg 3krát denně po dobu 3 až 5 dnů. V rámci tohoto ošetření bude provedeno druhé hypoxické sezení. Poté se dávkování během 3 dnů sníží a během 5 až 10 dnů se provede úplné vysazení. Bude se opakovat stejný protokol, buď s baklofenem nebo placebem (v závislosti na předchozím běhu) a bude provedeno třetí hypoxické sezení. Dávkování se pak bude během 3 dnů snižovat a studie bude považována za ukončenou pro subjekt po dalších 2 dnech úplného odstavení.

Maximální doba trvání studie pro jeden subjekt bude 63 dní.