Baklofen i okresowa wentylacja wywołana niedotlenieniem (PERIODIBAC)

Uzasadnienie badania:

Wentylacja okresowa, często nazywana wentylacją CHEYNE-Stokesa, wynika z dysfunkcji mechanizmów kontroli oddychania. W tego rodzaju wentylacji naprzemienne okresy hiperwentylacji i bezdechów i/lub hipowentylacji zastępują normalny, regularny wzorzec oddychania. Okresowa wentylacja występuje preferencyjnie podczas snu. Odpowiada za zmniejszenie wysycenia krwi tętniczej tlenem oraz za fragmentację snu. Obecnie nie ma zgody na leczenie, ale często stosuje się nieinwazyjną nocną wentylację mechaniczną w celu przywrócenia normalnego wzorca wentylacji.

Wentylacja okresowa występuje w różnych stanach, z których najczęstszym jest niewydolność serca. Występuje również u osób zdrowych narażonych na niedotlenienie lub na dużych wysokościach.

Patofizjologia oddychania okresowego pozostaje słabo poznana. Nasza hipoteza dotycząca mechanizmów tego nieprawidłowego wzorca wentylacji opiera się na fizjologii porównawczej. Okresowa wentylacja jest w rzeczywistości typowym wzorcem wentylacji wielu niższych kręgowców. Co więcej, nawet izolowany w badaniu VITRO, pień mózgu kijanki nadal wytwarza okresowy rytm wentylacji, charakteryzujący się skupiskami wyładowań wentylacyjnych. W tym modelu agonista receptora GABA-B, baklofen, przekształca układ okresowy w regularny. Warto zauważyć, że baklofen jest już stosowany w leczeniu niektórych chorób u ludzi, zwłaszcza przeciwko spastyczności.

Hipoteza projektu badawczego zakłada, że ​​okresowa wentylacja u ludzi wynika z neuronowej rekonfiguracji sieci zarządzających oddychaniem, co prowadzi do wytworzenia zachowania przodków. Zakłada się również, że baklofen odwróciłby to zjawisko, tak jak ma to miejsce w modelu izolowanego pnia mózgu kijanki.

Celem projektu jest zatem ocena wpływu baklofenu na okresową wentylację wywołaną niedotlenieniem u osób zdrowych podczas snu. Jest to zatem badanie patofizjologiczne, którego celem było zademonstrowanie koncepcji przed ewentualnym badaniem klinicznym.

Niniejsze badanie jest badaniem patofizjologicznym, przeprowadzonym wyłącznie na zdrowych ochotnikach.

Metody:

Badani będą spać w warunkach niedotlenienia, przy poziomie niedotlenienia podobnym do tego, jaki występuje na wysokości 4000-4500 metrów. Na tej wysokości ciśnienie parcjalne tlenu wynosi około 90-100 mmHg. Atmosfera niedotlenienia zostanie stworzona w namiocie z generatorem hipoksji (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, Nowy Jork, NY, USA).

Sygnały elektroencefalograficzne i elektrokardiograficzne oraz ruchy klatki piersiowej i brzucha będą rejestrowane za pomocą przenośnego polisomnografu. Zarejestrowany zostanie również elektromiogram brody i ELEKTROOkulogram. Sygnały te pozwolą zidentyfikować fazy snu. Badani będą nosić maski na twarz połączone z pneumotachometrem w celu rejestracji przepływu oddechowego. Zostaną również pobrane próbki gazu w celu zmierzenia końcowo-wydechowego ciśnienia parcjalnego CO2.

Protokół:

Zdrowi ochotnicy zostaną zapisani po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody. Badani zostaną zapytani o historię medyczną i przeprowadzone zostanie badanie fizykalne. Wykonane zostanie również prześwietlenie klatki piersiowej, elektrokardiogram i badania czynnościowe płuc.

Osoba badana zostanie poproszona o nieprzespanie nocy przed każdym nagraniem w warunkach hipoksji (sesje hipoksyczne). Nagrania będą wykonywane podczas popołudniowej drzemki lub w nocy.

Pierwsza sesja hipoksji zostanie przeprowadzona w celu zidentyfikowania pacjentów, u których rozwinie się okresowa wentylacja. Tylko ci, którzy będą wykazywać okresową wentylację podczas snu, będą kontynuować badanie. Zostaną im przepisany baklofen lub placebo (podwójnie ślepa, randomizowana). Dawkowanie będzie stopniowo zwiększane (przez około 10 dni) do osiągnięcia dawki 20 mg 3 razy na dobę przez 3 do 5 dni. W ramach tego zabiegu zostanie przeprowadzona druga sesja hipoksji. Następnie dawkowanie zostanie zmniejszone w ciągu 3 dni, a całkowite odstawienie od piersi nastąpi w ciągu 5 do 10 dni. Ten sam protokół zostanie powtórzony, z baklofenem lub placebo (w zależności od poprzedniej serii) i zostanie przeprowadzona trzecia sesja hipoksji. Dawkowanie zostanie następnie zmniejszone w ciągu 3 dni, a badanie zostanie uznane za zakończone dla osobnika po kolejnych 2 dniach całkowitego odsadzenia.

Maksymalny czas trwania badania dla jednego przedmiotu wyniesie 63 dni.