Baclofène et ventilation périodique induite par l'hypoxie (PERIODIBAC)

Raison d'être de l'étude :

La ventilation périodique, souvent appelée ventilation CHEYNE Stokes, résulte d'un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle de la respiration. Dans ce type de ventilation, des périodes alternées d'hyperventilation et d'apnées et/ou d'hypoventilation remplacent le schéma respiratoire normal et régulier. La ventilation périodique se produit préférentiellement pendant le sommeil. Il est responsable de la diminution de la saturation artérielle en oxygène et de la fragmentation du sommeil. Il n'existe actuellement aucun traitement consensuel mais la ventilation mécanique nocturne non invasive est souvent utilisée pour normaliser le schéma ventilatoire.

La ventilation périodique se produit dans diverses conditions, la plus fréquente étant l'insuffisance cardiaque. Elle survient également chez des sujets sains exposés à l'hypoxie ou à haute altitude.

La physiopathologie de la respiration périodique reste mal comprise. Notre hypothèse concernant les mécanismes de ce schéma ventilatoire anormal est basée sur la physiologie comparée. La ventilation périodique est en effet le schéma ventilatoire habituel de nombreux vertébrés inférieurs. De plus, même isolé en VITRO, le tronc cérébral du têtard produit toujours un rythme ventilatoire périodique, caractérisé par des amas de décharges ventilatoires. Dans ce modèle, l'agoniste du récepteur GABA-B, le baclofène, transforme le motif périodique en un motif régulier. A noter, le baclofène est déjà utilisé dans le traitement de certaines maladies humaines, notamment contre la spasticité.

L'hypothèse du projet de recherche suppose que la ventilation périodique chez l'homme résulte d'une reconfiguration neuronale des réseaux qui commandent la respiration, les amenant à produire un comportement ancestral. Il suppose également que le baclofène inverserait ce phénomène comme il le fait dans le modèle du tronc cérébral isolé du têtard.

L'objectif du projet est donc d'évaluer l'effet du baclofène sur la ventilation périodique induite par l'hypoxie chez des sujets sains pendant le sommeil. Il s'agit donc d'une étude physiopathologique qui visait à démontrer un concept avant un éventuel essai clinique.

Cette étude est une étude physiopathologique, menée chez des volontaires sains uniquement.

Méthodes :

Les sujets dormiront dans des conditions hypoxiques, avec un niveau d'hypoxie similaire à celui que l'on trouve à une altitude de 4000-4500 mètres. A cette altitude, la pression partielle d'oxygène est d'environ 90-100 mmHg. L'atmosphère hypoxique sera créée dans une tente avec un générateur hypoxique (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

Les signaux électroencéphalographiques et électrocardiographiques ainsi que les mouvements du thorax et de l'abdomen seront enregistrés avec un polysomnographe portable. L'électromyogramme du menton et l'électro-oculogramme seront également enregistrés. Ces signaux permettront d'identifier les phases de sommeil. Les sujets porteront un masque facial relié à un pneumotachomètre pour l'enregistrement du débit ventilatoire. Le gaz sera également échantillonné pour mesurer la pression partielle de CO2 en fin d'expiration.

Protocole:

Les volontaires sains seront recrutés après avoir donné leur consentement éclairé par écrit. Les sujets seront interrogés sur leurs antécédents médicaux et un examen physique sera effectué. Une radiographie pulmonaire, un électrocardiogramme et des tests de la fonction pulmonaire seront également effectués.

Il sera demandé au sujet de ne pas dormir la nuit précédant chaque enregistrement en conditions hypoxiques (les séances hypoxiques). Les enregistrements seront effectués soit pendant une sieste l'après-midi, soit la nuit.

Une première séance hypoxique sera réalisée pour identifier les sujets qui développeront une ventilation périodique. Seuls ceux qui présenteront une ventilation périodique pendant le sommeil poursuivront l'étude. Ils se verront prescrire soit du baclofène soit un placebo (double aveugle, randomisé). La posologie sera progressivement augmentée (sur 10 jours environ) pour atteindre 20 mg 3 fois par jour, pendant 3 à 5 jours. Une seconde séance hypoxique sera réalisée dans le cadre de ce traitement. Puis la posologie sera diminuée sur 3 jours et un sevrage complet sera effectué pendant 5 à 10 jours. Le même protocole sera répété, soit avec du baclofène, soit avec un placebo (selon le cycle précédent) et une troisième séance hypoxique sera effectuée. La posologie sera alors diminuée sur 3 jours et l'étude sera considérée comme terminée pour le sujet après 2 jours supplémentaires de sevrage complet.

La durée maximale de l'étude pour un sujet sera de 63 jours.