Baclofen und Hypoxie-induzierte periodische Beatmung (PERIODIBAC)

Begründung der Studie:

Periodische Beatmung, oft auch als CHEYNE-Stokes-Beatmung bezeichnet, resultiert aus einer Funktionsstörung der Mechanismen der Atmungskontrolle. Bei dieser Art der Beatmung ersetzen alternierende Perioden von Hyperventilation und Apnoen und/oder Hypoventilation das normale regelmäßige Atemmuster. Die periodische Belüftung erfolgt vorzugsweise während des Schlafs. Es ist verantwortlich für die Abnahme der arteriellen Sauerstoffsättigung und für die Schlaffragmentierung. Derzeit gibt es keine einvernehmliche Behandlung, aber häufig wird eine nicht-invasive nächtliche mechanische Beatmung eingesetzt, um das Beatmungsmuster wieder auf ein normales Niveau zu bringen.

Periodische Beatmung tritt bei verschiedenen Zuständen auf, am häufigsten ist Herzinsuffizienz. Es tritt auch bei gesunden Probanden auf, die einer Hypoxie oder in großer Höhe ausgesetzt sind.

Die Pathophysiologie der periodischen Atmung ist nach wie vor kaum verstanden. Unsere Hypothese bezüglich der Mechanismen dieses abnormalen Atmungsmusters basiert auf vergleichender Physiologie. Periodische Ventilation ist in der Tat das übliche Atmungsmuster vieler niederer Wirbeltiere. Darüber hinaus erzeugt der Hirnstamm der Kaulquappe, selbst isoliert in VITRO, immer noch einen periodischen Atemrhythmus, der durch Cluster von Atementladungen gekennzeichnet ist. In diesem Modell wandelt der Agonist des GABA-B-Rezeptors, das Baclofen, das periodische Muster in ein regelmäßiges um. Bemerkenswerterweise wird Baclofen bereits bei der Behandlung einiger menschlicher Krankheiten eingesetzt, insbesondere gegen Spastik.

Die Hypothese des Forschungsprojekts geht davon aus, dass die periodische Beatmung beim Menschen aus einer neuronalen Rekonfiguration der Netzwerke resultiert, die die Atmung steuern, was dazu führt, dass sie ein angestammtes Verhalten hervorrufen. Es wird auch davon ausgegangen, dass das Baclofen dieses Phänomen umkehrt, wie es im Modell des Kaulquappen-isolierten Hirnstamms der Fall ist.

Ziel des Projekts ist es daher, die Wirkung von Baclofen auf die Hypoxie-induzierte periodische Beatmung bei gesunden Probanden während des Schlafs zu untersuchen. Es handelt sich also um eine pathophysiologische Studie, die darauf abzielt, ein Konzept vor einer möglichen klinischen Studie zu demonstrieren.

Diese Studie ist eine pathophysiologische Studie, die nur an gesunden Freiwilligen durchgeführt wird.

Methoden:

Die Probanden werden unter hypoxischen Bedingungen schlafen, mit einem Hypoxiegrad ähnlich dem, der in einer Höhe von 4000-4500 Metern gefunden wird. In dieser Höhe beträgt der Sauerstoffpartialdruck etwa 90-100 mmHg. Die hypoxische Atmosphäre wird in einem Zelt mit einem hypoxischen Generator (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA) erzeugt.

Die elektroenzephalographischen und elektrokardiographischen Signale sowie die Bewegungen des Brustkorbs und des Bauches werden mit einem tragbaren Polysomnographen aufgezeichnet. Das Elektromyogramm des Kinns und das ELEKTRO-Okulogramm werden ebenfalls aufgezeichnet. Diese Signale ermöglichen es, die Schlafstadien zu identifizieren. Die Probanden tragen eine Gesichtsmaske, die mit einem Pneumotachometer zur Aufzeichnung des Atemflusses verbunden ist. Es werden auch Gasproben entnommen, um den endtidalen Partialdruck von CO2 zu messen.

Protokoll:

Gesunde Freiwillige werden aufgenommen, nachdem sie ihre schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben. Die Probanden werden nach ihrer Krankengeschichte befragt und es wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Thoraxröntgen, Elektrokardiogramm und Lungenfunktionstests werden ebenfalls durchgeführt.

Das Subjekt wird gebeten, in der Nacht vor jeder Aufzeichnung unter hypoxischen Bedingungen (den hypoxischen Sitzungen) nicht zu schlafen. Die Aufnahmen werden entweder während eines Nickerchens am Nachmittag oder in der Nacht durchgeführt.

Eine erste hypoxische Sitzung wird durchgeführt, um die Probanden zu identifizieren, die eine periodische Beatmung entwickeln werden. Nur diejenigen, die während des Schlafs regelmäßig beatmet werden, werden die Studie fortsetzen. Ihnen wird entweder Baclofen oder Placebo (doppelblind, randomisiert) verschrieben. Die Dosierung wird schrittweise erhöht (über etwa 10 Tage), bis 20 mg 3-mal täglich über 3 bis 5 Tage erreicht werden. Unter dieser Behandlung wird eine zweite hypoxische Sitzung durchgeführt. Dann wird die Dosierung über 3 Tage verringert und eine vollständige Entwöhnung über 5 bis 10 Tage durchgeführt. Dasselbe Protokoll wird wiederholt, entweder mit Baclofen oder Placebo (abhängig vom vorherigen Lauf) und es wird eine dritte hypoxische Sitzung durchgeführt. Die Dosierung wird dann über 3 Tage verringert und die Studie gilt für den Probanden nach 2 weiteren Tagen vollständiger Entwöhnung als beendet.

Die maximale Studiendauer für ein Fach beträgt 63 Tage.