Baclofen e ventilazione periodica indotta da ipossia (PERIODIBAC)

Motivazione dello studio:

La ventilazione periodica, spesso chiamata ventilazione CHEYNE Stokes, deriva da una disfunzione dei meccanismi di controllo della respirazione. In questo tipo di ventilazione, l'alternanza di periodi di iperventilazione e apnee e/o ipoventilazione sostituisce il normale schema regolare di respirazione. La ventilazione periodica si verifica preferenzialmente durante il sonno. È responsabile della diminuzione della saturazione arteriosa in ossigeno e della frammentazione del sonno. Attualmente non esiste un trattamento consensuale, ma viene spesso utilizzata la ventilazione meccanica notturna non invasiva per riportare il pattern ventilatorio alla normalità.

La ventilazione periodica si verifica in varie condizioni, la più frequente è l'insufficienza cardiaca. Si verifica anche in soggetti sani esposti a ipossia o in alta quota.

La fisiopatologia della respirazione periodica rimane poco conosciuta. La nostra ipotesi sui meccanismi di questo pattern ventilatorio anormale si basa sulla fisiologia comparativa. La ventilazione periodica è infatti il ​​normale schema ventilatorio di molti vertebrati inferiori. Inoltre, anche isolato in VITRO, il tronco encefalico del girino produce ancora un ritmo ventilatorio periodico, caratterizzato da grappoli di scariche ventilatorie. In questo modello, l'agonista del recettore GABA-B, il baclofen, trasforma lo schema periodico in uno regolare. Da notare che il baclofen è già utilizzato nella cura di alcune malattie umane, soprattutto contro la spasticità.

L'ipotesi del progetto di ricerca assume che la ventilazione periodica nell'uomo derivi da una riconfigurazione neurale delle reti che comandano la respirazione, portandole a produrre un comportamento ancestrale. Presuppone inoltre che il baclofen inverta questo fenomeno come nel modello del tronco cerebrale isolato del girino.

L'obiettivo del progetto è quindi quello di valutare l'effetto del baclofen sulla ventilazione periodica indotta da ipossia in soggetti sani durante il sonno. Si tratta quindi di uno studio fisiopatologico che mirava a dimostrare un concetto prima di una possibile sperimentazione clinica.

Questo studio è uno studio fisiopatologico, condotto solo su volontari sani.

Metodi:

I soggetti dormiranno in condizioni ipossiche, con un livello di ipossia simile a quello che si riscontra a quota 4000-4500 metri. A questa altitudine la pressione parziale dell'ossigeno è di circa 90-100 mmHg. L'atmosfera ipossica sarà creata in una tenda con un generatore ipossico (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

I segnali elettroencefalografici ed elettrocardiografici ei movimenti del torace e dell'addome verranno registrati con un polisonnografo portatile. Verranno registrati anche l'elettromiogramma del mento e l'ELETTROOculogramma. Questi segnali permetteranno di identificare le fasi del sonno. I soggetti indosseranno una maschera facciale collegata ad un pneumotacometro per la registrazione del flusso ventilatorio. Il gas sarà inoltre campionato per misurare la pressione parziale di fine marea della CO2.

Protocollo:

I volontari sani verranno arruolati dopo aver dato il consenso informato scritto. Ai soggetti verrà chiesto della loro storia medica e verrà eseguito un esame fisico. Verranno inoltre eseguiti radiografia del torace, elettrocardiogramma e test di funzionalità polmonare.

Al soggetto verrà chiesto di non dormire la notte prima di ogni registrazione in condizioni ipossiche (le sessioni ipossiche). Le registrazioni verranno eseguite durante un pisolino pomeridiano o notturno.

Verrà eseguita una prima seduta ipossica per identificare i soggetti che svilupperanno ventilazione periodica. Solo coloro che mostreranno ventilazione periodica durante il sonno continueranno lo studio. Verranno prescritti baclofene o placebo (doppio cieco, randomizzato). La posologia verrà progressivamente aumentata (in circa 10 giorni) fino a raggiungere 20 mg 3 volte al giorno, per 3-5 giorni. Una seconda sessione ipossica verrà eseguita durante questo trattamento. Quindi la posologia verrà ridotta nell'arco di 3 giorni e verrà eseguito uno svezzamento completo per 5-10 giorni. Lo stesso protocollo verrà ripetuto, con baclofene o placebo (a seconda della corsa precedente) e verrà eseguita una terza sessione ipossica. La posologia verrà quindi ridotta nell'arco di 3 giorni e lo studio sarà considerato concluso per il soggetto dopo altri 2 giorni di svezzamento completo.

La durata massima dello studio per un soggetto sarà di 63 giorni.