Baclofen og Hypoxi-induceret periodisk ventilation (PERIODIBAC)

Begrundelse for undersøgelsen:

Periodisk ventilation, ofte kaldet CHEYNE Stokes ventilation, er resultatet af en dysfunktion af mekanismerne til kontrol af vejrtrækningen. Ved denne type ventilation erstatter skiftende perioder med hyperventilation og apnøer og/eller hypoventilation det normale regulære vejrtrækningsmønster. Periodisk ventilation forekommer fortrinsvis under søvn. Det er ansvarligt for fald i arteriel mætning i ilt og for søvnfragmentering. Der er i øjeblikket ingen konsensusbehandling, men non-invasiv natlig mekanisk ventilation bruges ofte til at bringe det respiratoriske mønster tilbage til det normale.

Periodisk ventilation forekommer under forskellige forhold, den hyppigste er hjertesvigt. Det forekommer også hos raske forsøgspersoner udsat for hypoxi eller i stor højde.

Patofysiologien ved periodisk vejrtrækning forbliver dårligt forstået. Vores hypotese vedrørende mekanismerne bag dette unormale ventilationsmønster er baseret på sammenlignende fysiologi. Periodisk ventilation er faktisk det sædvanlige ventilationsmønster for mange lavere hvirveldyr. Desuden producerer haletudsehjernestammen, selv isoleret i VITRO, stadig en periodisk ventilationsrytme, kendetegnet ved klynger af ventilatoriske udledninger. I denne model omdanner agonisten af ​​GABA-B-receptoren, baclofen, det periodiske mønster til et regulært. Bemærk, at baclofen allerede bruges til behandling af nogle menneskelige sygdomme, især mod spasticitet.

Forskningsprojektets hypotese antager, at periodisk ventilation hos mennesker er resultatet af en neural rekonfiguration af de netværk, der befaler vejrtrækningen, hvilket fører til, at de producerer en forfædres adfærd. Det antager også, at baclofen vil vende dette fænomen, som det gør i modellen med den haletudse-isolerede hjernestamme.

Målet med projektet er derfor at vurdere effekten af ​​baclofen på hypoxi-induceret periodisk ventilation hos raske forsøgspersoner under søvn. Der er således tale om en patofysiologisk undersøgelse, der havde til formål at demonstrere et koncept før et eventuelt klinisk forsøg.

Denne undersøgelse er patofysiologisk undersøgelse, kun udført i raske frivillige.

Metoder:

Forsøgspersonerne vil sove under hypoksiske forhold, med et niveau af hypoxi svarende til det, der findes i en højde af 4000-4500 meter. I denne højde er partialtrykket af oxygen ca. 90-100 mmHg. Den hypoxiske atmosfære vil blive skabt i et telt med en hypoxisk generator (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

De elektroencefalografiske og elektrokardiografiske signaler og bevægelser i brystet og maven vil blive registreret med en bærbar polysomnografi. Hagens elektromyogram og ELECTRO Oculogram vil også blive registreret. Disse signaler gør det muligt at identificere søvnstadierne. Forsøgspersonerne vil bære en ansigtsmaske forbundet til et pneumotachometer til registrering af det ventilatoriske flow. Der vil også blive udtaget gas for at måle sluttidal-partialtrykket af CO2.

Protokol:

Friske frivillige vil blive tilmeldt, efter at de har givet skriftligt informeret samtykke. Forsøgspersonerne vil blive spurgt om deres sygehistorie, og der vil blive udført fysisk undersøgelse. Røntgen af ​​thorax, elektrokardiogram og lungefunktionstest vil også blive udført.

Forsøgspersonen vil blive bedt om ikke at sove natten før hver optagelse under hypoxiske tilstande (de hypoxiske sessioner). Optagelserne vil blive udført enten under en lur om eftermiddagen eller om natten.

En første hypoxisk session vil blive udført for at identificere de forsøgspersoner, der vil udvikle periodisk ventilation. Kun dem, der vil udvise periodisk ventilation under søvn, vil fortsætte undersøgelsen. De vil blive ordineret enten baclofen eller placebo (dobbelt blind, randomiseret). Doseringen øges gradvist (i løbet af ca. 10 dage) for at nå 20 mg 3 gange dagligt i løbet af 3 til 5 dage. En anden hypoxisk session vil blive udført under denne behandling. Derefter vil doseringen blive reduceret over 3 dage, og en fuldstændig fravænning vil blive udført i løbet af 5 til 10 dage. Den samme protokol vil blive gentaget, enten med baclofen eller placebo (afhængigt af den tidligere kørsel), og en tredje hypoxisk session vil blive udført. Doseringen vil derefter blive reduceret i løbet af 3 dage, og undersøgelsen vil blive betragtet som afsluttet for forsøgspersonen efter yderligere 2 dage med fuldstændig fravænning.

Den maksimale varighed af undersøgelsen for et individ vil være 63 dage.